低頻重復經顱磁刺激聯合尼麥角林治療腦卒中后抑郁患者的臨床療效

周錦霞，潘春聯

腦卒中指腦部供血受阻引起的腦組織損傷，若左額葉皮質和左基底神經節病變可導致參與情緒調控的額葉區調節異常，進而導致患者出現精神改變，引發腦卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）［1］。PDS可能影響患者神經功能恢復，降低患者生活質量，嚴重甚至會產生輕生念頭，如未及時防范治療則會增加患者病死率。研究表明，營養神經、改善微循環等常規治療PSD的效果不很理想，低頻重復經顱刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是借助脈沖（低頻≤1 Hz）刺激腦組織而使皮質神經元受到抑制，進而調節皮質功能，用于治療抑郁癥、老年癡呆等神經系統疾病效果確切［2］。尼麥角林是一種加強腦細胞新陳代謝、促進神經遞質轉化的麥角生物堿衍生物［3］，因其能擴張血管、改善腦功能而被廣泛用于臨床治療。本研究旨在觀察低頻rTMS聯合尼麥角林治療PSD患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年武漢市普仁醫院收治的PSD患者92例，均符合PSD診斷標準［4］及中華醫學會神經科學會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準》［5］中抑郁癥的診斷標準，且為輕中度抑郁。排除標準：有抑郁或焦慮病史者；合并心腎功能不全者；伴有言語、認知障礙者；合并腦卒中后肢體功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組46例。對照組患者中男24例，女22例；平均年齡（62.7±7.3）歲；平均病程（18.2±6.8）個月；腦卒中類型：缺血性腦卒中23例，出血性腦卒中23例。觀察組患者中男28例，女18例；平均年齡（66.3±7.6）歲；平均病程（18.8±6.9）個月；腦卒中類型：缺血性腦卒中25例，出血性腦卒中21例。兩組患者性別（χ2=2.319）、年齡（t=1.974）、病程（t=2.011）、腦卒中類型（χ2=1.876）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經武漢市普仁醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者給予常規治療，包括改善微循環、擴張血管及營養神經治療，如依達拉奉注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司生產，國藥準字H20130053）30 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，30 min/次，2次/d。針對抑郁情況給予心理治療：院內定期安排團體心理治療及布置溫馨的住院環境、擺放花草盆栽等；鼓勵患者聽輕快愉悅的歌曲、朗讀圖書、盡量相互交流；進行日常生活能力訓練，鼓勵并指導患者進行刷牙、穿衣等日常生活動作，盡量學會主動照顧自己；同時組織患者進行康復競技，如步行、擰螺絲等。

1.2.1 對照組 對照組患者在常規治療基礎上給予尼麥角林片（海南贊邦制藥有限公司生產，國藥準字H10980103）口服，1片/次，4次/d；2周為1個療程，共治療3個療程。

1.2.2 觀察組 觀察組患者在對照組基礎上給予低頻rTMS，患者取仰臥位，采用磁刺激器對患者腦左側前額葉區進行刺激，維持1 Hz頻率，50脈沖/序列，兩個序列間隔5 s，30序列/次，1次/d，5 d為1個療程，間隔3 d進行下1個療程，治療5個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 根據國家中醫藥管理局發布的《中醫病癥診斷療效標準》［6］分為：（1）治愈：精神障礙或抑郁情緒表現基本消失，可正常工作生活；（2）顯效：精神障礙或抑郁情緒表現改善，偶現低落、情緒不穩定，對日常生活及與人溝通有一定影響；（3）無效：精神障礙或抑郁情緒表現無變化甚至出現加重，嚴重影響患者日常生活。

1.3.2 實驗室檢查指標 兩組患者分別于治療前后抽取晨起空腹肘部外周靜脈血3 ml，加入抗凝劑，在室溫環境下靜置24 h，1 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液并置于-20 ℃冰箱待測，采用高效液相色譜法檢測5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），采用雙抗體夾心法檢測去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），采用酶聯免疫吸附試驗檢測神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。

1.3.3 抑郁程度 分別于治療前后采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評估兩組患者抑郁程度，總分＜7分為正常，總分7～17分可能有抑郁癥，總分17～24分肯定有抑郁癥，總分＞24分有嚴重抑郁癥。

1.3.4 生存質量 分別于治療前后采用健康調查簡表（SF-36）評價兩組患者生存質量，該量表包括軀體活動功能、軀體功能、疼痛、精力、社會功能、心理功能、情緒、健康總體自評8個方面，總分100分，分數越高提示患者生存質量越高。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，性別、腦卒中類型為計數資料，組間比較采用χ2檢驗；臨床療效分析采用秩和檢驗；符合正態分布的計量資料（年齡、病程、實驗室檢查指標、HAMD評分和SF-36評分）以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=10.387，P=0.021，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 實驗室檢查指標 兩組患者治療前5-HT、NE、NGF、BDNF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后5-HT、NE、NGF、BDNF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查指標比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查指標比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

注：5-HT=5-羥色胺，NE=去甲腎上腺素，NGF=神經生長因子，BDNF=腦源性神經營養因子

組別 例數 5-HT NE NGF BDNF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 104.76±14.27 119.35±14.93 30.27±4.25 47.65±5.71 12.87±2.06 20.17±1.88 23.17±2.54 30.76±4.20觀察組 46 103.28±15.15 150.45±16.73 30.35±4.08 62.17±6.54 12.74±1.94 26.35±2.86 22.87±2.57 42.07±4.68 t值 2.173 7.996 1.976 8.082 2.359 6.759 2.058 7.945 P值 0.175 0.021 0.281 0.018 0.164 0.031 0.207 0.022

2.3 HAMD評分和SF-36評分 兩組患者治療前HAMD評分和SF-36評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后HAMD評分低于對照組，SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后HAMD評分和SF-36評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMD score and SF-36 score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后HAMD評分和SF-36評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMD score and SF-36 score between the two groups before and after treatment

注：HAMD=漢密爾頓抑郁量表，SF-36=健康調查簡表

組別 例數 HAMD評分 SF-36評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 28.17±2.1416.18±2.68 58.75±12.4568.72±11.57觀察組 46 28.29±1.8812.76±2.43 58.64±11.9773.26±13.66 t值 2.917 5.671 2.135 7.028 P值 0.191 0.037 0.203 0.024

2.4 不良反應 兩組患者治療期間未出現明顯不適，無一例出現疼痛、頭暈或癲癇癥狀。

3 討論

在人口老齡化影響下，腦卒中發病率急劇升高，且腦卒中患者中20%～50%會出現情緒低落、情緒不穩定、自責悲觀及疲倦等復雜情感，即PSD［7］。ARSENIOU等［8］研究表明，大多數腦卒中患者會出現情感障礙性疾病，可嚴重影響患者生活質量。PSD可能因腦血管病變導致具有調節情感作用的神經遞質、神經營養因子等異常，導致情感障礙、精神異常，進而產生抑郁，故可通過調節神經內分泌功能來治療PSD。尼麥角林的主要成分麥角生物堿-尼麥角林可有效提高皮質和海馬區的乙酰膽堿含量、促進多巴胺轉換，從而達到改善PSD神經功能、降低抑郁程度的目的。低頻rTMS因安全性高、無創、疼痛輕微等優勢而逐漸用于PSD治療中，其是利用電磁支持系統，以1 Hz低頻刺激大腦皮質特定區域，產生脈沖式磁場，而脈沖式磁場在大腦皮質中間神經元產生感應電流并作用于神經元，進而產生興奮性突觸后電位。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，提示低頻rTMS聯合尼麥角林治療PSD患者的臨床療效確切。劉濤［9］研究發現，尼麥角林是治療腦動脈粥樣硬化后情感障礙的常用藥，其具有改善微循環、營養神經、擴張腦血管及增加腦血流量等作用。有研究顯示，尼麥角林是抗抑郁藥，但其治療抑郁等情感障礙的療效與用藥劑量有關［10］。胡雪艷等［11］通過比較不同強度低頻rTMS治療腦卒中后非流暢性失語的臨床療效發現，高強度低頻rTMS可刺激大腦右半球，促進腦卒中后患者語言功能恢復，且治療效果較好。劉超猛等［12］進行的rTMS治療PSD效果的Meta分析結果顯示，低頻rTMS能有效減輕PSD患者抑郁程度，改善患者神經功能及日常生活能力，且未發生明顯不良反應。

低頻能降低皮質局部代謝水平，抑制皮質神經元活性。BARRY等［13］研究發現，PSD患者5-HT水平異常；李建綱等［14］發現PSD患者抑郁程度與5-HT水平有關，且發病后血小板5-HT水平下降，血漿5-HT水平升高。RENOIR等［15］認為，抗抑郁藥多是以提高突觸部位的單胺神經遞質含量而發揮藥理作用，NE、5-HT等單胺神經遞質不足會導致抑郁癥發生。本研究結果顯示，觀察組患者治療后5-HT、NE高于對照組，可能是低頻rTMS有效促進PSD患者感覺運動神經元突觸功能，改善大腦生理過程，提高PSD患者單胺神經遞質水平，進而緩解抑郁情緒，改善抑郁癥狀。研究表明，PSD患者神經營養因子水平較低，如BDNF、NGF，其中BDNF具有維持神經內部穩定作用，NGF具有調節中樞及周圍神經元發育、促神經元分化等作用，而低頻rTMS聯合尼麥角林可均衡PSD患者神經營養因子水平，改善神經功能［16-17］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后NGF、BDNF高于對照組，與楊柳等［18］、唐霞等［19］研究結果相似。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后HAMD評分低于對照組，與李克嬌［20］研究結果相近，表明低頻rTMS聯合尼麥角林可有效減輕PSD患者抑郁程度。本研究結果還顯示，觀察組患者治療后SF-36評分高于對照組，可能是低頻rTMS能提高PSD患者皮質興奮性及日常生活能力，促進神經受損功能恢復。而兩組患者治療期間未出現明顯不適，無疼痛、頭暈或癲癇癥狀出現，提示低頻rTMS聯合尼麥角林治療PSD患者未導致其不適，其安全性叫高。

綜上所述，低頻rTMS聯合尼麥角林治療PSD患者的臨床療效確切，可有效改善患者神經功能，減輕患者抑郁程度，提高患者生存質量，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究缺乏對特異性指標的觀察，同時納入病例數較少，需進行更加專一、深入、大樣本量研究，并對低頻rTMS、尼麥角林以及兩者聯合的具體作用機制進行分析。