持續氣道正壓通氣治療對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并輕度認知障礙患者的影響研究

馬騰，韓彥青，李東芳，王蓓，王志琪

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠紊亂疾病，發病率為9%～38%［1］，其主要發病特點是睡眠過程中反復出現呼吸暫停和低通氣，造成睡眠片段化和長期夜間間歇性低氧，導致日間嗜睡，影響患者睡眠和生活質量，嚴重者甚至會出現認知障礙［2］。認知障礙指認知功能或記憶功能存在輕度障礙，其對患者日常生活能力并未產生嚴重影響。執行功能是認知功能的一個子域，指為了實現特定目的而將不同認知過程整合并協同進行的能力［3］。OSAHS可導致輕度認知障礙［4］及執行功能減退［5］。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）能夠改善患者夜間低氧、呼吸暫停［6］和日間嗜睡［7］。本研究旨在探討CPAP治療對OSAHS并輕度認知障礙患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）簡易智能精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分≥24分者；（2）蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分＜26分者；（3）日常生活能力正常或接近正常者；（4）右利手者；（5）首診OSAHS，既往未采用呼吸機治療者。排除標準：（1）有腦梗死、腦出血、腦創傷病史者；（2）伴有癲癇、腫瘤、精神疾病、系統性疾病、酒精或藥物濫用、嚴重焦慮抑郁者；（3）服用影響中樞神經系統的藥物（如抗抑郁藥、抗精神病藥等）者；（4）既往存在或經多導睡眠監測（PSG）發現除OSAHS之外的其他睡眠疾病者；（5）文盲、色盲、色弱者。

1.2 一般資料 選取2017年6月—2018年8月山西醫科大學第二醫院收治的OSAHS并輕度認知障礙患者42例，均符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［6］中的OSAHS診斷標準：有典型夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡〔Epworth嗜睡量表（ESS）評分≥9分〕等癥狀；查體可見上氣道狹窄及阻塞，呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）＞5次/h，或日間嗜睡不明顯（ESS評分＜9分）者AHI≥10次/h；同時在山西醫科大學第二醫院睡眠呼吸中心經PSG確診。根據患者意愿將所有患者分為對照組（n=20）和試驗組（n=22），后對照組中1例患者因不愿進行認知功能評估而被剔除、試驗組中2例患者因治療依從性差而被剔除。兩組患者性別、年齡、受教育時間、體質指數（BMI）比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經山西醫科大學第二醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 方法 所有患者在睡眠呼吸中心行PSG，監測當日要求禁飲酒、咖啡或服用鎮靜藥物，監測時間為夜間23:00～次日6:00，總監測時間6～8 h。對照組患者給予保守治療，具體如下：（1）適當運動，控制體質量；（2）戒煙戒酒，側臥位睡眠。試驗組患者給予CPAP聯合保守治療，采用瑞思邁S9 VPAP ST或AUTO-SET于睡眠當晚進行自動壓力滴定，治療壓力設定為4～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），治療程序為自動設置。治療的各項指標均存儲在呼吸機的芯片內，由專業人員讀取。試驗組每晚至少進行CPAP治療4 h。兩組患者均連續治療60 d后再行PSG。

1.4 觀察指標

1.4.1 睡眠呼吸指標 對照組患者于治療前、試驗組患者于治療前后采用美國安波瀾公司生產的MPR PG&ST或EMBLA N7000多導睡眠監測儀監測AHI和最低血氧飽和度（LSaO2）。

1.4.2 認知功能及執行功能 評估治療前后兩組患者認知功能及執行功能，采用的量表包括MMSE、MoCA，采用的測試包括畫鐘測驗30分評分法（Clock Drawing Test 30，CDT30）、詞語流暢性測試（Verbal Fluency Test，VFT）、數字廣度測試（Digit Span Test，DST）及Stroop色詞測試（Stroop Color-Word Test，SCWT）。

1.4.2.1 MMSE和MoCA MMSE包括5個條目，共30分，評分越高提示認知功能越好；MoCA包括8個條目，共30分，評分越高提示認知功能越好。

1.4.2.2 CDT30 請患者畫一個鐘面，將數字標在正確位置并將指針標于11點10分，評分越高提示患者認知功能越好［8］。

1.4.2.3 VFT VFT分為語義流暢性測試、語音流暢性測試、動作流暢性測試［9］。語義流暢性測試要求患者在1 min內盡量多、盡量快地列舉出動物的名稱（包括龍、鳳凰等神話動物）；語音流暢性測試要求患者在1 min內盡量多、盡量快地列舉以“發”字開頭的詞語；動作流暢性測試要求患者在1 min內盡量多、盡量快地列舉在某一地點（如廚房）可以發生的動作；如果受試者未到時間就停止，則鼓勵其盡量想出更多的名稱，可在測試過程中重復指導語，但測試時間不可延長。VAT評分=語義流暢性測試正確數評分+語音流暢性測試正確數評分+動作流暢性測試正確數評分，評分越高提示語言能力、語義記憶和執行功能越好。

1.4.2.4 DST DST分為順背與倒背，順背評估患者即刻記憶［10］，倒背評估患者注意力與工作記憶［10-11］。讀出一個2～9位的隨機數字，按每秒1個數字的速度讀出數字后，要求受試者順背或倒背，若同樣位數的兩個數字均不能背出，即終止實驗；實施時要求背誦的數字位數是依次增大的，且先順背再倒背。順背的數字從3位至9位，倒背的數字從2位至8位，DST評分=順背評分+倒背評分，評分越高對應的能力越好。

1.4.2.5 SCWT 卡片A為詞語任務，由4個漢字（紅、黃、藍、綠）隨機排列組成，共50個字，要求盡量快而正確地讀出，記錄測試完成時間及正確閱讀數；卡片B為顏色任務，由4種不同顏色（紅、黃、藍、綠）的圓點隨機排列組成，共50個圓點，要求盡量快而正確地讀出顏色名稱，記錄測試完成時間及正確閱讀數；卡片C為色詞任務，將上述4個漢字用4種不同顏色印刷，漢字和其印刷的顏色均隨機排列，共50個字，要求盡量快而正確地讀出字的顏色，而不是文字。反應干擾量（Stroop Interference Effects，SIE）包括耗時（完成每張卡片的耗時）和正確數（完成卡片正確閱讀數），SIE耗時=卡片C耗時-卡片B耗時，SIE正確數=卡片C正確數-卡片B正確數，SIE越大則干擾抑制效能越低。卡片C耗時越長則執行功能越差，卡片C正確數越多則執行功能越好，SIE耗時越長、SIE正確數越多則執行功能越差［12］。

1.4.3 嗜睡程度 兩組患者均于治療前后采用ESS評估日間嗜睡程度，該量表包括坐著閱讀時、看電視時、在公共場所坐著不動時（劇場或開會）、長時間坐車時中間不休息（超過1 h）、坐著與人談話時、飯后休息時（未飲酒）、開車等紅綠燈時、下午靜臥休息時嗜睡情況，以0～3分計分，0分為從不，1分為很少，2分為有時，3分為經常，評分越高提示日間嗜睡程度越嚴重。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計數資料分析采用Fisher's確切概率法；計量資料以（±s）表示，先行方差齊性檢驗，方差齊時采用兩獨立樣本t檢驗；試驗組患者治療前后比較采用配對t檢驗；MMSE、MoCA、CDT30、VFT、DST評分及 SCWT與 AHI、LSaO2、ESS評分的相關性分析前先進行正態性檢驗，服從正態分布時采用Pearson相關分析，不服從正態分布時采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 睡眠呼吸指標、認知功能評分及ESS評分 治療前兩組患者AHI、LSaO2及MMSE評分、MoCA評分、CDT30評分、VFT評分、DST順背評分、DST倒背評分、SCWT-卡片C正確數、SCWT-卡片C耗時、SCWT-SIE正確數、SCWT-SIE耗時、ESS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者MoCA評分、DST倒背評分高于對照組，ESS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者MMSE評分、CDT30評分、VFT評分、DST順背評分、SCWT-卡片C正確數、SCWT-卡片C耗時、SCWT-SIE正確數、SCWT-SIE耗時比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者AHI及ESS評分低于治療前，LSaO2、MMSE評分、MoCA評分、CDT30評分、DST倒背評分高于對照組，SCWT-卡片C正確數、SCWT-SIE正確數多于治療前，SCWT-卡片C耗時短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 相關性分析 相關性分析結果顯示，CDT30評分與OSAHS并輕度認知障礙患者LSaO2呈正相關，SCWT-卡片C耗時與OSAHS并輕度認知障礙患者ESS評分呈正相關（P＜0.05，見表 3）。

表3 認知及執行功能指標與OSAHS并輕度認知障礙患者睡眠呼吸指標、ESS評分的相關性分析Table 3 Correlations of index of cognitive and executive function with index of sleeping and breathing，ESS score in OSAHS patients complicated with mild cognitive impairment

3 討論

近年來，OSAHS與認知功能之間的關系已成為研究熱點之一，且大量研究已證實OSAHS患者總體認知能力、記憶力、注意力、執行功能以及抽象概念能力等減退，OSAHS可引起認知障礙［10-11，13-15］，但也有研究認為OSAHS與認知障礙無關［16］。OSAHS引起認知障礙的可能原因如下：（1）呼吸暫停造成的缺血/缺氧可引起滲透性不平衡，導致細胞腫脹，嚴重時甚至發生細胞毒性水腫，最終使神經元變性、凋亡而導致認知障礙［17］；（2）間歇性低氧可引起神經元軸突改變，造成腦白質結構改變，進而引起認知障礙［18］；（3）低氧造成炎性反應，使小血管完整性遭到破壞，進而損傷腦組織結構和功能，最終引起認知障礙［19］；（4）OSAHS患者夜間反復覺醒和睡眠片段化導致深睡眠和快速眼動周期睡眠減少，造成日間嗜睡和警覺性下降，從而影響認知功能［20］。

表2 兩組患者治療前后呼吸睡眠指標、認知及執行功能指標、ESS評分比較（±s）Table 2 Comparison of index of sleeping and breathing，cognitive and executive function，ESS score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后呼吸睡眠指標、認知及執行功能指標、ESS評分比較（±s）Table 2 Comparison of index of sleeping and breathing，cognitive and executive function，ESS score between the two groups before and after treatment

注：AHI=呼吸暫停低通氣指數，LSaO2=最低血氧飽和度，MMSE=簡易智能精神狀態檢查量表，MoCA=蒙特利爾認知評估量表，CDT30=畫鐘測驗30分評分法，VFT=詞語流暢性測試，DST=數字廣度測試，SIE=反應干擾量，SCWT=Stroop色詞測試，ESS=Epworth嗜睡量表；“-”表示無相關數據；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 AHI（次/h） LSaO2（%） MMSE評分（分） MoCA評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 19 33.5±9.6 - 79.0±8.0 - 28.2±1.6 28.2±1.8 22.9±2.5 23.0±2.4試驗組 20 41.2±15.0 4.0±1.5a 73.7±9.8 88.7±2.7a 28.2±1.5 28.8±1.0a 23.2±1.9 25.6±1.8a t值 1.895 - -1.860 - 0.084 1.362 0.355 3.960 P值 0.066 - 0.071 - 0.933 0.185 0.725 ＜0.01組別 CDT30評分（分） VFT評分（分） DST順背評分（分） DST倒背評分（分） SCWT-卡片C正確數（個）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 26.11±4.7 26.6±3.6 35.8±8.1 36.1±7.7 4.8±0.9 4.7±0.9 2.0±0.8 2.1±0.7 45.0±3.8 44.5±4.2試驗組 23.0±5.1 25.4±3.8a 36.7±8.9 37.5±9.2 5.0±1.2 5.1±1.3 2.5±1.0 3.2±0.9a 43.0±9.2 45.6±5.2a t值 -2.010 -1.036 0.334 0.512 0.326 1.046 1.763 4.197 -0.874 0.710 P值 0.052 0.307 0.740 0.612 0.746 0.303 0.086 ＜0.01 0.388 0.482組別 SCWT-卡片C耗時（s） SCWT-SIE正確數（個） SCWT-SIE耗時（s） ESS評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 86.5±23.0 89.3±24.8 -4.5±3.6 -4.9±3.9 45.8±21.6 49.8±23.1 12.6±4.5 13.3±3.7試驗組 90.7±38.3 79.4±28.8a -5.6±7.0 -3.7±4.0a 45.9±28.6 40.0±21.0 11.4±4.6 4.8±2.7a t值 0.405 -1.143 -0.568 0.940 0.014 -1.385 -0.852 -8.280 P值 0.688 0.260 0.574 0.353 0.989 0.174 0.400 ＜0.01

PARRA等［21］研究認為，OSAHS是血管性認知障礙的危險因素之一，且執行功能障礙是血管性認知障礙的特點之一。王秋婷等［22］通過對OSAHS組和健康對照組進行注意力、記憶力和執行功能測試發現，OSAHS患者執行功能減退；國外很多學者也發現OSAHS患者執行功能減退［7，23-24］，其可能原因主要包括以下幾個方面：（1）前額葉皮質與執行功能有關，而前額葉皮質對睡眠片段化和低氧血癥較敏感，因此可造成執行功能障礙［25］；（2）OSAHS患者存在皮質下缺血，可引起執行功能障礙［26-27］；（3）海馬萎縮在某種程度上可導致執行功能障礙［11］；（4）額葉環路完整性遭破壞會對執行功能障礙起到一定作用［13，28-29］。

本研究結果顯示，治療后試驗組患者MoCA評分高于對照組，ESS評分低于對照組，提示CPAP能有效改善OSAHS并輕度認知障礙患者總體認知功能及日間嗜睡程度；分析其主要原因可能是認知功能與腦白質及腦灰質體積有關，而CPAP可逆轉腦白質結構異常［10］和腦灰質萎縮［30］，從而改善認知功能。O' DONOGHUE等［31］利用磁共振波譜研究發現，CPAP治療后OSAHS患者認知功能變化與波譜學變化無關；DALMASES等［32］利用默認腦網絡研究發現，CPAP治療后OSAHS患者認知功能變化與腦網絡連接性變化無關。筆者分析本研究結果與上述研究結果存在差異的原因可能與患者治療依從性以及治療時間不同有關。

本研究結果顯示，治療后試驗組患者DST倒背評分高于對照組，提示CPAP治療能有效改善OSAHS并輕度認知障礙患者注意力和工作記憶，而工作記憶屬于執行功能的子域［4］，因此其改善患者執行功能，相關作用機制分析可能如下：（1）CPAP治療可改善患者夜間低氧，抑制海馬和前額葉皮質區氧化應激和炎性反應，逆轉相關腦組織萎縮，改善患者執行功能［30］；（2）CPAP治療可改善日間嗜睡，從而提高患者工作記憶，改善患者執行功能［33］。JOYEUX-FAURE等［14］研究發現，CPAP治療6周并未改善OSAHS患者認知功能，可能是與OSAHS患者疾病嚴重程度相關，即重度與輕中度患者大腦在處理任務的方式上可能存在差異，而這一差異可能使重度患者能夠使用事先存儲的認知進程或招募認知補償過程在認知表現受損前應對更大的損傷。本研究未對OSAHS嚴重程度進行分層。

本研究結果顯示，OSAHS并輕度認知障礙患者CDT30評分與LSaO2呈正相關，SCWT-卡片C耗時與ESS評分呈正相關；提示OSAHS并輕度認知障礙患者執行功能與LSaO2呈正相關，與日間嗜睡呈負相關，與既往研究結果一致［23-24，33-34］；但YILMAZ等［23］未發現執行功能與LSaO2有關，而JURáDOGáMEZ等［35］發現執行功能與疾病嚴重程度呈負相關，與日間嗜睡、LSaO2無關；因此目前關于執行功能與LSaO2、日間嗜睡及疾病嚴重程度的關系并未達成統一結論，筆者推測這可能與各研究樣本量、納入及排除標準、認知功能評估手段不同等有關。

綜上所述，LSaO2、日間嗜睡與OSAHS并輕度認知障礙患者執行功能有關；短期CPAP治療可有效改善OSAHS并輕度認知障礙患者日間嗜睡情況、總體認知功能、注意力和執行功能。本研究不足之處：（1）樣本量較小；（2）周期較長，組間和組內均未做到同期對照比較，可能存在非同期對照偏倚；（3）主要評價指標是認知功能，但主觀性較強，客觀指標較少，且未能進一步分析認知功能改善的深層機制。因此，今后仍需擴大樣本量進一步探討CPAP治療改善OSAHS患者認知功能的機制等。

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畫鐘測試30分評分法（Clock Drawing Test 30，CDT30）能較全面地反映認知功能，簡單易行、準確性高且受文化程度影響較小，易被患者接受，因此詳細介紹如下：要求患者畫一鐘表盤面并把表示時間的數字寫在正確的位置，待患者畫一個圓并填完數字后，再讓患者畫上分時針，把時間指到11點10分。評分標準分為三部分：（1）空間安排：所有數字在鐘面圓圈內計3分，“12、3、6、9”分布對稱計2分，數字無位置偏移或遺漏計3分，中央點位置計1分，鐘面完整計1分；（2）數字安排：先畫“12、3、6、9”計4分，增加其他數字點計4分，順時針排列計1分，數字順序正確計1分；（3）指針與時間：時針與分針計2分，時針指向計2分，分針指向計2分，分針比時針長計2分，時針與分針均有箭頭計2分。CDT30總分30分，評分越高提示認知功能越好。