尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子對腦出血患者腦水腫帶體積、神經(jīng)功能及血清炎性因子水平的影響

王金梅，劉佳，石富銘

腦出血指非創(chuàng)傷性腦實(shí)質(zhì)自發(fā)性出血，是臨床常見腦血管疾病之一，占所有腦血管疾病的25%～35%［1］。腦出血具有發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速、致死率高等特點(diǎn)，近年來隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇，腦出血患者數(shù)量不斷增多［2］。腦出血的致病原因多種多樣，其中高血壓所致腦小動(dòng)脈破裂是導(dǎo)致腦出血的主要原因。近年研究表明，腦出血可導(dǎo)致細(xì)胞因子、自由基及炎性遞質(zhì)釋放增多，繼而引發(fā)腦水腫及神經(jīng)功能惡化，因此在腦出血的治療過程中需注意控制腦水腫并保護(hù)神經(jīng)功能［3］。本研究旨在探討尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子對腦出血患者腦水腫帶體積、神經(jīng)功能及血清炎性因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年3月北京市大興區(qū)人民醫(yī)院收治的腦出血患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組60例。對照組患者中男33例，女27例；年齡61～76歲，平均年齡（69.1±1.2）歲；出血部位：基底核區(qū)39例，腦葉8例，腦橋6例，小腦5例，腦室1例，內(nèi)囊1例。研究組患者中男36例，女24例；年齡60～77歲，平均年齡（69.5±1.5）歲；出血部位：基底核區(qū)41例，腦葉7例，腦橋5例，小腦4例，腦室2例，內(nèi)囊1例。兩組患者性別（χ2=0.307，P=0.579）、年齡（t=1.378，P=0.170）、出血部位（χ2=0.652，P=0.986）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)北京市大興區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)??；（2）符合《中國腦出血診治指南（2014）》［4］中的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病并伴有局灶神經(jīng)功能缺損癥狀（少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損癥狀），常伴有頭痛、嘔吐、血壓升高等，并經(jīng)顱腦CT檢查證實(shí)存在出血灶、排除非血管性腦部病因；（3）成年人、生命體征平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)腦疝而需行開顱手術(shù)治療者；（2）出血量＞30 ml者；（3）伴有嚴(yán)重心、肺等器官功能障礙者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）收縮壓＞220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞130 mm Hg者；（6）伴有腦腫瘤或血管畸形者。

1.3 治療方法 對照組患者給予常規(guī)治療，包括絕對臥床休養(yǎng)、吸氧、控制血糖及血壓等，同時(shí)給予20%甘露醇（石家莊市鹿泉制藥廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：130207）125～250 ml靜脈滴注以降低顱內(nèi)血壓。研究組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子治療，其中尼莫地平（拜爾醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20133010）10 mg/次，1次/d，靜脈滴注，連續(xù)治療14 d；注射用鼠神經(jīng)生長因子（未名生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20130222）18 μg/次，1次/d，肌肉注射，連續(xù)治療28 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 腦水腫帶體積 腦出血病灶由出血灶和出血灶周圍水腫帶組成，腦出血病灶體積（ml）=病灶最大層面長×寬×層間距×病灶層數(shù)×0.5（cm3），出血灶體積（ml）=出血最大層面長×寬×層間距×出血灶層數(shù)×0.5（cm3），腦出血病灶體積-出血灶體積即為腦水腫帶體積。本研究所用儀器為美國GE公司多層螺旋CT掃描儀，檢查時(shí)采用常規(guī)平掃，層厚、層中心距均為 5 mm。

1.4.2 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分 比較兩組患者治療前后NIHSS評分，該量表包括意識(shí)水平、感覺及語言功能、肢體運(yùn)動(dòng)功能等項(xiàng)目，總分42分，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重。

1.4.3 血清炎性因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）水平，試劑盒由南京建成生物有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡、腦水腫帶體積、NIHSS評分、血清TNF-α及IL-1β水平均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、出血部位以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦水腫帶體積、NIHSS評分 治療前兩組患者腦水腫帶體積、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組患者腦水腫帶體積小于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前后腦水腫帶體積、NIHSS評分比較（±s）Table 1 Comparison of volume of cerebral edema band and NIHSS score between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后腦水腫帶體積、NIHSS評分比較（±s）Table 1 Comparison of volume of cerebral edema band and NIHSS score between the two groups before and after treatment

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

組別 例數(shù)腦水腫帶體積（ml） NIHSS評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.12±2.11 8.36±2.15 23.28±7.6911.65±8.02研究組 60 12.98±1.92 4.22±1.23 22.81±9.56 5.48±6.45 t值 2.690 19.560 3.690 21.180 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 血清TNF-α、IL-1β水平 治療前兩組患者血清TNF-α、IL-1β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組患者血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum levels of TNF-α and IL-1β between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum levels of TNF-α and IL-1β between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β

組別 例數(shù) TNF-α IL-1β治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.03±1.14 3.16±0.32 12.69±1.23 5.01±0.32研究組 60 12.46±1.09 2.69±0.55 13.01±1.06 3.97±0.41 t值 2.065 17.145 2.216 14.954 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

腦出血后繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，與炎性反應(yīng)、氨基酸毒性、自由基損傷、腦水腫、補(bǔ)體系統(tǒng)活性并釋放血管活性物質(zhì)等密切相關(guān)［5-6］，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡［7］。近年研究表明，凝血酶釋放、血塊回縮、血紅蛋白毒性作用、紅細(xì)胞溶解及炎性反應(yīng)等是導(dǎo)致腦出血后腦水腫的主要原因［8］。

目前，臨床治療高血壓腦出血的方法多種多樣，尚未形成標(biāo)準(zhǔn)治療方案［9］。尼莫地平是一種阻滯型Ca2+拮抗劑，對腦血管及Ca2+通道具有選擇性，可有效提高側(cè)支循環(huán)血液供應(yīng)量、抑制Ca2+進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)、減少血管內(nèi)皮細(xì)胞活性物質(zhì)的釋放及腦細(xì)胞自由基、血小板的生成，有利于維持血管平滑肌彈性［10-11］。此外，尼莫地平還能夠增加小血管擴(kuò)張能力，有利于改善局部腦組織微循環(huán)，減少腦水腫的發(fā)生［12］。注射用鼠神經(jīng)生長因子是一種具有生物活性的小分子分泌蛋白，有助于維持感覺神經(jīng)元、交感神經(jīng)元正常功能及神經(jīng)元活力，促進(jìn)神經(jīng)元增殖、分化及軸突生長［13］，加快神經(jīng)功能恢復(fù)進(jìn)程等，近年來注射用鼠神經(jīng)生長因子用于治療腦出血并取得良好的效果［14］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前腦水腫帶體積、NIHSS評分及血清TNF-α、IL-1β水平間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組患者腦水腫帶體積小于對照組，NIHSS評分及血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組，表明尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子可有效縮小腦出血患者腦水腫帶體積、減輕神經(jīng)功能缺損程度、降低血清炎性因子水平，有利于保護(hù)神經(jīng)元，改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，提示尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血的安全性較高，有一定臨床應(yīng)用推廣價(jià)值；但本研究樣本量較小且觀察時(shí)間較短，尼莫地平聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子對腦出血患者的遠(yuǎn)期影響及二者的具體作用機(jī)制仍有待通過擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間而進(jìn)一步研究證實(shí)。