卵巢癌與BRCA基因

□ 高維嬌

說起卵巢癌與BRCA基因之間的淵源，恐怕大家最為熟悉的就是關于好萊塢女星安吉麗娜·朱莉的故事。2013年5月14日，朱莉在文章“我的醫療選擇”中稱通過基因檢測確定她攜帶突變的BRCA1基因，醫生估測她罹患乳腺癌和卵巢癌的風險分別高達87%和50%。因此，朱莉進行了預防性的雙側乳腺切除手術，由此引發了全球范圍對乳腺癌和遺傳及基因關系的關注和討論。2015年3月24日，朱莉進一步宣布，由于擔心卵巢癌的發病風險，她進行了預防性雙側卵巢輸卵管的切除。由此更是引發了廣大民眾對于遺傳性腫瘤的關注，同時也引發了醫學專家關于預防性切除雙附件的激烈爭辯和討論，有的專家盛贊朱莉的舉動是壯士扼腕，有的則認為純粹是過度醫療、杯弓蛇影。

那么，BRCA基因究竟是怎么一回事呢？1990年，研究人員發現了一種與遺傳性乳腺癌密切相關的基因，命名為乳腺癌1號基因，也就是我們常說的BRCA1，此基因定位于第17號染色體；1994年，研究者又發現另外一種與乳腺癌有關的基因，即定位于第13號染色體的BRCA2。BRCA是重要的抑癌基因，在DNA修復的同源性重組機制中具有重要作用，BRCA基因突變會導致基因組的不穩定性顯著增加，由此患癌幾率增大。研究顯示，在普通女性中，終生罹患卵巢癌的風險為1.3%，而在BRCA1突變女性，卵巢癌終生發病風險為39%，在BRCA2突變者的卵巢癌終生發病風險為11%。由此可見，BRCA突變的確是導致卵巢癌的一個非常重要的危險因素。

既然BRCA突變是導致卵巢癌的重要危險因素，是不是廣大女性都需要常規進行BRCA基因的檢測呢？2017年9月，美國婦產科醫師學會（ACOG）更新了《遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征》，針對卵巢癌遺傳及BRCA基因篩查，指南推薦如下：

1.對于所有罹患卵巢上皮性癌（包括輸卵管癌及原發性腹膜癌）的患者以及有卵巢癌個人史或家族史的女性，均建議進行遺傳咨詢。

2.初步風險評估應包括個人癌癥史和家族癌癥史及患者的種族背景。

3.具有下列一種或多種情形的女性患有遺傳性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的可能性增加，應接受遺傳咨詢并進行基因檢測：

①上皮性卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者。

②年齡≤50歲，患有乳腺癌，并有上皮性卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌家族史。

③患有胰腺癌并有兩個或更多的近親患有乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、胰腺癌或浸潤性前列腺癌（Gleason評分≥7）。

對于未患癌癥的女性，具有下列一種或多種情形時，其罹患遺傳性乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌的可能性會增加，應接受遺傳咨詢并進行基因檢測：

①符合上述一個或多個標準的一級或多級近親。

BRCA檢測及風險管理流程

②一名近親攜帶已知突變的BRCA1或BRCA2。

③一名近親患有男性乳腺癌。

由上可見，BRCA基因篩查只是針對于高危女性，目前并不推薦在普通人群中常規進行BRCA基因檢測。

如果一個具有遺傳性卵巢癌高危因素的女性進行了BRCA基因的篩查，結果提示攜帶BRCA基因突變，又該如何進行進一步的處理呢？首先，藥物治療可以降低卵巢的發病風險。大量的系統評價和薈萃分析已經證實，BRCA突變基因攜帶者應用激素類避孕藥可以降低卵巢癌的發病風險。使用激素類避孕藥1年，BRCA1突變攜帶者罹患卵巢癌的風險降低33%～80%，BRCA2突變攜帶者的風險降低58%～63%。同時也已經證明，BRCA基因突變女性服用激素類避孕藥并沒有增加罹患乳腺癌的風險。其次，降低卵巢癌發病風險最有效的方法仍然是雙側附件切除術（包括輸卵管和卵巢）。通常對于BRCA1突變攜帶者，建議在35～40歲或者完成生育后進行預防性雙附件切除術；而由于BRCA2突變攜帶者卵巢癌發病時間一般要比BRCA1突變攜帶者的發病時間晚8～10年，因此，預防性手術的時機一般選擇在40～45歲。

盡管一再申明BRCA基因突變與卵巢癌的密切關系，但并不是所有的卵巢癌患者都具有BRCA突變。國外的研究顯示大約9%～24%的卵巢癌患者存在BRCA1或BRCA2突變。2017年，兩項研究報道了我國卵巢癌患者BRCA1、BRCA2的變異頻率。一項是由復旦大學附屬腫瘤醫院主導的包含826例上皮性卵巢癌患者的多中心研究，發現28.5%患者帶有BRCA致病和可能致病的變異，其中BRCA1突變為20.8%，BRCA2突變為7.6%。另一項研究包含中國東南地區916例上皮性卵巢癌，BRCA致病性變異為16.7%，其中BRCA1為13.1%，BRCA2為3.9%。

隨著靶向治療在腫瘤領域的廣泛應用，一系列研究證實以奧拉帕利為代表的PARP酶抑制劑在BRCA突變卵巢癌患者的治療中取得了無與倫比的效果。PARP酶可以與單鏈DNA損害結合并啟動細胞的DNA修復功能，而PARP抑制劑則把PARP酶限制在受損DNA位點，使其不能正常的進行DNA修復；而同時BRCA基因在DNA修復的同源性重組機制中也具有重要作用。因此，在BRCA突變的腫瘤患者中，BRCA的修復工作已經不能正常進行，使用PARP抑制劑后，腫瘤細胞的雙保險被徹底破壞，DNA就無法修復了。由此，BRCA突變和使用PARP抑制劑阻滯了單鏈DNA斷裂修復時就可形成協同致死性，最終導致腫瘤細胞死亡，達到了治療腫瘤的目的。早在2014年12月，奧拉帕利便在美國和歐盟上市。2018年10月歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，來自美國University of Oklahoma Health Sciences Center的Kathleen Moore教授公布了一項關于奧拉帕利的SOLO 1研究的數據，結果顯示：奧拉帕利能夠顯著改善研究者評估的無疾病進展生存（PFS），降低疾病進展或死亡風險達70%。在中位數為41個月隨訪中，奧拉帕利組依然沒有達到中位PFS，而安慰劑組中位PFS為13.8個月。基于此研究結果，2018年12月，美國便批準了奧拉帕利作為卵巢癌一線治療后維持治療的適應癥。2018年8月，奧拉帕利在我國正式上市，是首個在我國上市的卵巢癌靶向藥物。期待PARP酶抑制劑在卵巢癌中的應用，可以解決或至少部分解決目前卵巢癌治療的困境。