抗結核固定劑量復合制劑聯合左氧氟沙星治療復治涂陽肺結核患者的效果分析

梁爽 韓東偉 鐘威 毛寧 劉毅 蔣軼文

我國是全球27個耐多藥結核病高負擔國家之一[1]，復治涂陽肺結核患者是耐藥結核病的主要人群，也是結核病傳播的重要傳染源[2]，是目前防控的重點人群。復治涂陽肺結核患者耐藥問題較為嚴重，尋找一種新的抗結核復合制劑組合的治療方案成為一種可供選擇的措施。本研究選擇2014年3月至2015年12月遼寧省營口市疾病預防控制中心結核病預防控制所收治的復治涂陽肺結核患者進行回顧性分析，探討抗結核固定劑量復合制劑(FDC；包括乙胺吡嗪利福異煙片Ⅱ、異福膠囊、異福片)聯合左氧氟沙星治療復治涂陽肺結核的效果。

資料和方法

一、研究對象

1.研究對象及分組：回顧性分析2014年3月至2015年12月營口市疾病預防控制中心結核病預防控制所收治的167例復治涂陽肺結核患者，所有患者均符合文獻[3]的診斷標準。167例患者中，使用FDC的患者116例，其中FDC聯合左氧氟沙星治療的患者51例，排除復治涂陽肺結核轉為耐藥的2例患者，共計49例患者作為聯合治療組；將使用FDC的65例患者編號，通過數字表法隨機抽取49例患者，作為FDC治療組。

2.納入和排除標準：(1)納入標準：①初治失敗；②規則用藥滿療程后痰菌復陽的患者；③不規則化療>1個月的患者；④慢性排菌患者；⑤胸部X線攝片結果證實肺內存在病變，有或無空洞者均可。(2)排除標準：①有心、肝、腎功能異常及糖尿病病史者；②妊娠期或哺乳期婦女；③吸毒者；④HIV 感染者；⑤對氟喹諾酮類藥物過敏及特異質藥物過敏者。

3.一般資料及臨床特征：98例患者中，男58例，女40例；年齡18～60歲，平均年齡(43.2±12.6)歲；初治病史2～6個月。兩組患者一般資料及臨床特征的比較見表1。各項指標在兩組間的比較差異均無統計學意義，具有可比性。

二、治療方法

1.治療方案：(1)聯合治療組，采用H-R-Z-E-Lfx/H-R-Z-E-Lfx/6 H-R-E-Lfx方案進行治療；H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星；其中第1個月Lfx采用注射劑，后期均采用口服劑，其他藥物均為口服；如2個月末痰菌未陰轉，則H-R-Z-E-Lfx(口服)階段延長1個月，即H-R-Z-E-Lfx/2H-R-Z-E-Lfx/6H-R-E-Lfx。(2)FDC 治療組：采用3H-R-Z-E/6H-R-E方案進行治療[4]，均為口服，1次/d，如2個月末痰菌未陰轉，則強化期延長1個月，即4H-R-Z-E/6H-R-E。兩組患者均有服用保肝藥物的記錄。

2.治療藥物：強化期采用乙胺吡嗪利福異煙片Ⅱ(怡諾尼康；國藥準字H20051903)治療，每片含異煙肼75 mg，利福平150 mg，吡嗪酰胺400 mg，鹽酸乙胺丁醇275 mg；體質量38～54 kg者3片/次，體質量55～70 kg者4片/次，均為1次/d。繼續期藥物：①乙胺丁醇(國藥準字H21021909)，每粒含乙胺丁醇250 mg，成年人3粒/次，1次/d；②體質量<50 kg者，采用異福膠囊治療(國藥準字H21023354)，每粒含異煙肼100 mg，利福平150 mg，3粒/次，1次/d；體質量>50 kg 者，采用異福片治療(國藥準字H20103325)，每片含異煙肼150 mg，利福平300 mg，2片/次，1次/d。左氧氟沙星：鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(200 ml注射液；含左氧氟沙星0.2 g；國藥準字H20010154)；鹽酸左氧氟沙星膠囊(每粒膠囊含0.1 g左氧氟沙星；國藥準字H20010614)；Lfx注射劑和口服劑用量均為0.4 g/d。以上藥物除左氧氟沙星注射劑為山東齊都藥業有限公司生產外，其他藥物均由沈陽紅旗制藥有限公司生產。

表1 兩組患者一般資料及臨床特征的比較

注a：發熱、盜汗采用Fisher確切概率法進行比較；“M(Q1，Q3)”為“中位數(四分位數)”

三、觀察指標和療效評定

觀察指標和療效評定參照中華醫學會結核病學分會制定的《臨床診療指南:結核病分冊》[5]的標準。

1.病灶吸收及空洞縮小標準：病灶吸收≥原病灶直徑的1/2 為顯著吸收；病灶吸收<原病灶直徑的1/2為吸收；病灶無明顯改變為不變；病灶變大或播散為惡化。有效吸收率=(顯著吸收+吸收)/總例數×100%。空洞縮小≥原空洞直徑的1/2為空洞明顯縮小；空洞縮小<原空洞直徑的1/2為空洞縮小；空洞基本無變化為不變；空洞直徑增大1/2為惡化。空洞縮小率=(明顯縮小+縮小)/總例數×100%。

2.痰菌陰轉判斷標準：涂片以連續2個月痰菌轉為陰性且不再復陽為陰轉。

四、統計學處理

應用Excel 2007表格進行數據的錄入整理。使用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計數資料采用“例數和構成比(%)”表示，采用χ2檢驗(理論頻數小于5時采用Fisher確切概率法)進行比較；計量資料呈偏態分布時采用“中位數(四分位數)[M(Q1，Q3)]”表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。均以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者痰菌陰轉率的比較

聯合治療組患者不同治療時間點痰菌陰轉率均高于FDC治療組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。見表2。

二、兩組患者病灶吸收情況

聯合治療組病灶有效吸收率為77.6%[(25+13)/49]，明顯高于FDC治療組的57.1%[(12+16)/49]，差異有統計學意義(χ2=4.64，P=0.030)。見表3。

三、兩組患者空洞變化情況

聯合治療組空洞縮小率為73.5%(36/49)，明顯優于FDC治療組的53.1%(26/49)，差異有統計學意義(χ2=4.39，P=0.036)。

四、不良反應發生情況

治療期間兩組患者均出現胃腸道反應、肝功能損傷(主要指標為丙氨酸氨基轉移酶升高)、皮疹及尿常規異常。聯合治療組和FDC治療組不良反應發生率分別為18.4%和26.5%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=1.10，P=0.896)。見表4。

討 論

隨著我國結核病防治工作的開展，政府為活動性肺結核患者提供免費FDC，是我國目前治療結核病的一線藥物[6]，由于服藥方便、便于管理，在基層醫療機構逐步推廣使用。在治療過程中患者可能會出現各種不同程度的藥物不良反應，甚至會因發生嚴重的不良反應不得不停止或更換藥物，從而導致治療中斷乃至危及生命，在一定程度上影響了治療進程且容易導致耐藥結核病的產生。為降低初治患者轉變為復治患者的可能，避免耐藥結核病患者的出現，對于出現嚴重不良反應的患者，醫務工作者應引起重視，以防止延誤病情，造成患者機體不可逆的損傷[7]。由于復治涂陽肺結核患者長期用藥，結核分枝桿菌耐藥性增強，繼續單純應用FDC藥物不利于患者治愈[8-9]，復治涂陽肺結核患者的標準化療方案和個體化治療應引起廣泛重視[10]，探討一種新藥和抗結核復合制劑組合的治療方案成為一種可以選擇的措施。

表2 兩組患者不同治療時間痰菌陰轉率的比較 [例(比率，%)]

表3 兩組患者病灶吸收情況 [例(構成比，%)]

表4 兩組患者不良反應發生情況 [例(比率，%)]

左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，有較強的抗結核分枝桿菌活性[11]，主要作用于結核分枝桿菌脫氧核糖核酸旋轉酶，給藥后可高濃度集中在人體肺泡巨噬細胞中，較好地發揮細胞內和細胞外殺菌作用[12-13]。由于結核分枝桿菌對氟喹諾酮類藥物產生自發突變率很低(1/106～1/107)[14]，并且氟喹諾酮類藥物與其他抗結核藥物之間無交叉耐藥性，具有胃腸道吸收好、組織穿透力好、分布容積大、清除半衰期長、適合長程給藥的特點，因此已成為二線抗結核用藥，是耐藥結核病患者的常規用藥[15]。左氧氟沙星屬濃度依賴性抗菌藥物，即藥物的殺菌活力隨藥物濃度的增高而增加，且近年來對氟喹諾酮類藥物的研究中發現其血藥濃度在一定范圍內時容易選擇出耐藥突變株，建議其治療藥物濃度大于防突變濃度，以限制耐藥突變菌株的產生，可以提高療效[16]。

FDC與左氧氟沙星聯合使用可促進FDC中各組分藥物對結核分枝桿菌殺滅和抑制的效果[17]，改變其細胞壁的通透性，破壞細胞屏障，使其他藥物更容易進入，減少耐藥菌的產生，更加有效地發揮作用。雖然其長期效果和用藥安全性還需要進一步驗證，但FDC與左氧氟沙星聯合使用促進了痰菌的陰轉、病灶吸收及空洞縮小，左氧氟沙星聯合FDC在復治肺結核患者的治療中，對于提高治療效果，減輕患者痛苦很有意義。

本次研究結果顯示，FDC治療組采用單純FDC治療，聯合治療組采用FDC與左氧氟沙星聯合治療，聯合治療組的痰菌陰轉率、病灶有效吸收率、空洞縮小率均高于FDC治療組，兩組比較差異有統計學意義，且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。因此，復治涂陽肺結核患者應用FDC與左氧氟沙星聯合治療，可以促進患者痰菌陰轉、病灶吸收、空洞縮小，療效顯著，值得在基層推廣使用。

由于本研究收集的樣本量較少，存在一定的局限性，有待后續增加樣本量，從多個角度進行分析，為結核病防治工作提供科學依據。