國內(nèi)外兒童及學(xué)校結(jié)核病疫情概況

姚晶 沈鑫 顧凱侃 李智紅 韓志英 張懷慶 沈冰

兒童及學(xué)校結(jié)核病嚴重危害兒童青少年的健康，加強及重視兒童、學(xué)生結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和管理對于全球結(jié)核病的防控具有重要的意義。

全球兒童結(jié)核病疫情現(xiàn)狀

一、全球兒童結(jié)核病發(fā)病情況

世界衛(wèi)生組織(WHO)認為兒童結(jié)核病可反映某一地區(qū)或國家近期結(jié)核分枝桿菌感染現(xiàn)狀，并可作為遠期結(jié)核病疫情的預(yù)測指標。2017年WHO[1]全球結(jié)核病報告顯示：2016年全球報告登記的新發(fā)結(jié)核病患者為630萬例，占估算新發(fā)患者總例數(shù)的61%(1040萬)，說明仍有部分患者未被登記或發(fā)現(xiàn)。2006—2016年結(jié)核病平均發(fā)病率以每年1.4%的速度下降。報告估算0～14歲兒童結(jié)核病約為100萬例，占新發(fā)患者總例數(shù)的10%，因結(jié)核病死亡的兒童約為25.3萬例。WHO報告顯示，全球兒童結(jié)核病發(fā)病主要區(qū)域(按WHO地區(qū)組織劃分)為：東南亞區(qū)域(35%)、非洲區(qū)域(30%)及西太平洋區(qū)域(20%)。

由于兒童結(jié)核病診斷困難，以及在公共衛(wèi)生中受重視程度不高等因素，導(dǎo)致其確切的患病率難以評估。從2012年開始，WHO[2]首次在全球結(jié)核病報告中對兒童結(jié)核病的流行狀況進行了報道和估計，2011年全世界范圍內(nèi)有870萬例新發(fā)結(jié)核病患者，其中病死率接近16%，15歲以下的兒童新發(fā)患者例數(shù)約為50萬例，病死率約為13%。此后每一年的全球結(jié)核病報告中均納入了對兒童結(jié)核病流行狀況的報道。2012年全球15歲以下兒童新發(fā)結(jié)核病患者約為53萬例，死亡約7.4萬例[3]，2013年全世界兒童的新發(fā)結(jié)核病患者約有55萬例，死亡患者為8萬例左右[4]。在年齡小于12歲的結(jié)核病患兒中，大約95%為涂陰患者，而WHO報告的根據(jù)年齡分層的涂陽患者，很有可能低估了兒童結(jié)核病的實際患病例數(shù)。若有良好的診斷和報告系統(tǒng)，預(yù)計在結(jié)核病流行區(qū)約有15%的結(jié)核病患者是15歲以下的兒童，兒童結(jié)核病的發(fā)病率甚至可以達到有記錄的成人患者例數(shù)的1/2[5]。從2015年開始，WHO[6]采用了新的兒童結(jié)核病估算方法，對未檢出和未上報的例數(shù)進行了校正，同時也結(jié)合了動態(tài)建模的估算數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2014年兒童結(jié)核病新發(fā)患者達到100萬例，死亡患者約14萬例。發(fā)現(xiàn)兒童結(jié)核病患病例數(shù)的估算面臨著巨大挑戰(zhàn)，其中包括病原學(xué)確診困難、各國上報數(shù)據(jù)不完整、醫(yī)務(wù)人員對兒童結(jié)核病認識不足，以及統(tǒng)計學(xué)方法存在差異等，均有可能導(dǎo)致對兒童結(jié)核病患者的估算出現(xiàn)偏倚。從2014年開始，全球幾乎所有國家都開始按年齡分層進行數(shù)據(jù)上報，兒童結(jié)核病報告例數(shù)逐年上升。2014年共計上報兒童新發(fā)和復(fù)發(fā)結(jié)核病患者35.9萬例，但是這僅僅是WHO 2014年估算兒童結(jié)核病患者達100萬例的36%，進一步說明兒童結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和診斷能力需要進一步提升。

二、兒童潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)

免疫功能正常的成年人感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)生活動性結(jié)核病的概率為5%～10%，兒童的風(fēng)險更高，<12個月的嬰幼兒感染者有高達40%發(fā)展為活動性結(jié)核病的可能性，1～2歲的兒童可能性為25%，年長兒童及青少年的風(fēng)險為10%～15%[7]。目前，還沒有一個有效的工具用來評估全球LTBI的確切發(fā)生率，2017年WHO[1]全球結(jié)核病報告指出，全球約有900萬名結(jié)核病暴露的兒童，其中130萬名為5歲以下細菌學(xué)陽性的結(jié)核病暴露兒童。兒童結(jié)核病的主要傳染源為家庭中排菌的肺結(jié)核患者，且兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，因此，兒童接觸者是兒童結(jié)核感染、發(fā)病的高危人群。WHO[8]在2015版《潛伏結(jié)核感染管理指南》中指出，需進行LTBI系統(tǒng)檢查或預(yù)防性治療的高危人群包括家庭中密切接觸結(jié)核病患者的5歲以下兒童。2017年，對5歲以下兒童進行預(yù)防性治療的數(shù)量達到了29.2萬例，較2015年增長了3倍，但仍只占估算應(yīng)接受預(yù)防性治療130萬例的23%。對于結(jié)核病高發(fā)病率的國家，WHO[9]于2018年發(fā)布的指南包括了一項新的建議，即考慮對家庭接觸且經(jīng)細菌學(xué)證實為肺結(jié)核患者的5歲或以上人群進行檢測和治療。這將大幅度增加滿足預(yù)防性治療條件的人數(shù)。WHO估計，2018—2022年全球5歲或以上人群中至少有3000萬名LTBI 者符合預(yù)防性治療的條件。目前，兒童LTBI的篩查和預(yù)防性治療還存在諸多問題，對高危人群選擇何種方法進行篩查，針對篩查結(jié)果該對哪些人群進行治療，以及治療方案的選擇等目前都尚無統(tǒng)一標準[10],仍需進一步探討和研究。

三、兒童耐藥結(jié)核病

由于兒童耐藥結(jié)核病大多數(shù)為原發(fā)性耐藥，主要由耐藥的成年人結(jié)核病患者傳染而來[11]。因此，隨著成年人耐藥結(jié)核病的增多，兒童耐藥結(jié)核病必將隨之增多。兒童結(jié)核病相關(guān)監(jiān)測數(shù)據(jù)的缺乏導(dǎo)致了全球兒童耐藥結(jié)核病狀況的不明朗，兒童結(jié)核病患者的樣本中細菌載量低，往往難以獲得細菌的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果，因此難以獲得兒童耐藥結(jié)核病的準確數(shù)據(jù)[12]。但目前越來越多的研究已經(jīng)開始關(guān)注兒童耐藥結(jié)核病。有研究發(fā)現(xiàn)，1994—2011年這17年間，全球85個國家上報給WHO的結(jié)核病監(jiān)測數(shù)據(jù)中至少有35個國家上報了兒童耐藥結(jié)核病及MDR-TB的情況[13]；對這些國家的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，兒童和成年人結(jié)核病的耐藥情況基本相似。2011年，按照年齡分層計算，37個有詳細統(tǒng)計數(shù)據(jù)的國家中，兒童結(jié)核病耐藥率約為1%～13%[2]。也有專家估計，2011年耐藥結(jié)核病患者中兒童約占10%～20%，即每年大約有8萬例患兒為耐藥結(jié)核病[14-15]，其中大約4萬例為MDR-TB[16]。有學(xué)者對2012年前發(fā)表的研究論文進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)兒童結(jié)核病的耐多藥率為4%，其中東南亞地區(qū)兒童MDR-TB患者占全球的1/3[17]。2018年，Jenkins和Yuen[18]對兒童耐藥結(jié)核病進行估算，指出全球每年新增MDR-TB患兒約2.5萬～3.2萬例，實際患病例數(shù)可能是現(xiàn)有確診患者的12倍，存在大量MDR-TB患兒被漏診的問題。

現(xiàn)有確診患者數(shù)和實際MDR-TB患兒數(shù)有一定的差距，縮小這個差距需要加強和擴大結(jié)核病整體的檢測和藥敏試驗覆蓋范圍，開發(fā)更加便捷高效的快捷篩檢方法。為向各成員國專業(yè)技術(shù)人員通報如何提高對耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者的治療和關(guān)懷，2018年7月，WHO召集獨立的專家小組對耐藥結(jié)核病治療的最新證據(jù)進行了薈萃分析，并于2018年12月更新了2018版耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病治療指南，發(fā)布最新的治療方案，相信未來全球結(jié)核病控制能力將會越來越高。

我國兒童及學(xué)校結(jié)核病疫情現(xiàn)狀

一、我國兒童結(jié)核病發(fā)病情況

2016年我國(不包括“港澳臺”地區(qū)的數(shù)據(jù)，下同)0～14歲的兒童結(jié)核病發(fā)病患者為10萬例左右，占該年結(jié)核病總發(fā)病例數(shù)的11.17%(10/89.5萬)[1]。截至目前，我國一共有5次全國范圍的結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查,其中2010年的第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查對象不包括15歲以下兒童。1979年15歲以下兒童結(jié)核感染率為8.8%，活動性肺結(jié)核患病率為241.7/10萬，兒童痰涂片抗酸桿菌陽性(涂陽)肺結(jié)核患病率為7.5/10萬。1984—1985年15歲以下兒童結(jié)核感染率為9.6%。1990年15歲以下兒童結(jié)核感染率為7.5%，活動性肺結(jié)核患病率為172.1/10萬；兒童結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性(菌陽)肺結(jié)核患病率為12.7/10萬，兒童痰涂片抗酸桿菌陽性(涂陽)肺結(jié)核患病率為7.5/10萬。2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國兒童結(jié)核病的感染率為9.0%，活動性肺結(jié)核患病率為91.8/10萬，兒童結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性(菌陽)肺結(jié)核患病率為12.3/10萬，兒童痰涂片抗酸桿菌陽性(涂陽)肺結(jié)核患病率為6.7/10萬。結(jié)合2000年第五次全國人口普查數(shù)據(jù)，估計2000年約有2608.1萬例兒童感染結(jié)核病，活動性肺結(jié)核患兒約26.6萬例，菌陽肺結(jié)核患兒約3.6萬例，涂陽肺結(jié)核患兒約1.9萬例，分別占同期所有患者的4.5%、5.9%、1.8%、1.3%。對4次全國結(jié)核病流行病學(xué)數(shù)據(jù)進行比較發(fā)現(xiàn)，20余年間，我國兒童結(jié)核病感染率并沒有大幅下降，但兒童結(jié)核病患病率下降幅度較大，從241.7/10萬下降至91.8/10萬，年遞降率達到了13.6%，其中涂陽患病率年遞降率則只有0.07%，推測與我國結(jié)核病患兒的發(fā)現(xiàn)率不高有關(guān)[19]。劉二勇等[20]對2001—2010年全國肺結(jié)核報告發(fā)病資料進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)全國0～14歲兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率從2001年的9.3/10萬降至2010年的4.0/10萬，但患病人數(shù)仍不容樂觀。此外，由于兒童結(jié)核病診斷困難、容易漏診，且上報數(shù)據(jù)中缺乏肺外結(jié)核的數(shù)據(jù)，因此可能低估了兒童結(jié)核病的患病率[21]。我國兒童結(jié)核病的控制工作仍然任重而道遠。

二、我國學(xué)生結(jié)核病疫情

2016年9月，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在寧夏銀川舉行的“全國結(jié)核病防治會議暨專家研討會”上，王黎霞報告：2015年全國學(xué)生肺結(jié)核患者34 260例(占全國學(xué)生總?cè)藬?shù)的3.97%)，13～15歲年齡組(初中階段)占學(xué)生報告肺結(jié)核總例數(shù)的16.3%；16～18歲年齡組(高中階段)占39.3%，19～22歲年齡組(大學(xué)階段)占32.5%。學(xué)生肺結(jié)核報告發(fā)病率前3位的自治區(qū)(省)分別為西藏自治區(qū)、青海省、貴州省，報告發(fā)病患者例數(shù)前3位的省份分別為河南省、廣東省、河北省。分析2011—2015年學(xué)生疫情數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，第2季度為報告發(fā)病例數(shù)的高峰期，這可能與各地的高考和中考體檢在第2季度進行、可集中發(fā)現(xiàn)學(xué)生肺結(jié)核患者有關(guān)[22]。2018年3月在上海舉行的“3.24”華夏結(jié)核病論壇上，成詩明報告：分析2010—2015年數(shù)據(jù)，全國學(xué)生活動性肺結(jié)核報告發(fā)病率緩慢下降，從20.77/10萬下降到13.3/10萬，涂陽肺結(jié)核報告發(fā)病率從6.28/10萬下降到2.3/10萬；2006—2016年全國共報告學(xué)生結(jié)核病聚集性疫情53起，其中2015、2016年各報告10起。53起疫情中，高中占67.9%，寄宿制學(xué)校占92.5%。

三、 我國兒童結(jié)核病耐藥情況

目前，我國尚無15歲以下兒童耐藥情況的基線調(diào)查及數(shù)據(jù)，因此我國兒童結(jié)核病的耐藥現(xiàn)狀尚不明確，但仍有部分學(xué)者對我國兒童耐藥情況進行研究。彭哲等[23]通過對重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的139株結(jié)核分枝桿菌菌株進行耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，總耐藥率和耐多藥率分別為20.9%和6.5%；李濤和盧水華[24]對2010—2011年上海地區(qū)61例15歲以下兒童結(jié)核病患者的臨床分離株進行分析發(fā)現(xiàn)，總耐藥率為32.8%，耐多藥率為4.9%。近期一項關(guān)于2005—2015年我國兒童耐藥結(jié)核病的流行病學(xué)研究顯示,兒童耐藥占總耐藥患者例數(shù)的5.5%；在兒童結(jié)核病中,18.9%的患兒存在耐藥，6.9%存在耐多藥，且過去10年間兒童結(jié)核病對所有一線抗結(jié)核藥物的耐藥率提高了至少12%[25]。考慮菌株來源不同，可能造成國內(nèi)相關(guān)研究中兒童結(jié)核病耐藥水平差異較大[26]。上述研究中，兒童結(jié)核病耐藥率調(diào)查盡管不能代表我國兒童結(jié)核病的耐藥水平，但從一個側(cè)面反映了我國兒童結(jié)核病耐藥形勢嚴峻，提示在我國結(jié)核病防控工作中應(yīng)對兒童結(jié)核病的流行和耐藥狀況加強監(jiān)測。

兒童及學(xué)校結(jié)核病發(fā)病的影響因素

和成年人結(jié)核病相比，兒童結(jié)核病有其自身的臨床特點，主要有以下幾點：(1)兒童結(jié)核病多為初次被結(jié)核分枝桿菌感染，早期往往不容易被察覺，容易進展為結(jié)核病。感染后進展為結(jié)核病的危險因素包括暴露時的年齡、營養(yǎng)和免疫狀態(tài)、結(jié)核分枝桿菌的毒力，以及初始感染的程度。相關(guān)研究表明，如果不及時進行治療，40%～50%的嬰兒和15%的年長兒在感染后的1～2年內(nèi)將進展為結(jié)核病。年齡小和免疫抑制是由潛伏感染進展為結(jié)核病的2個最重要的危險因素[27]。(2)兒童對抗結(jié)核藥物的代謝更快，能夠耐受較大的藥物劑量而出現(xiàn)較少的藥物不良反應(yīng)。(3)兒童結(jié)核病病灶結(jié)核分枝桿菌負荷相對要低，應(yīng)用培養(yǎng)分離進行診斷很困難，尤其是在年齡小不會咳痰的兒童[28]。

兒童正處于生長發(fā)育期，機體的免疫功能尚不健全，且其成長階段大多數(shù)時間是在學(xué)校度過，學(xué)業(yè)負擔(dān)重，加上作息不規(guī)律、營養(yǎng)不良等因素，一旦感染結(jié)核分枝桿菌很容易發(fā)生結(jié)核病。學(xué)校是人群高度集中的場所，學(xué)生在一起學(xué)習(xí)和生活，相互間接觸密切，一旦發(fā)生傳染性極強的活動性結(jié)核病，尤其是活動性肺結(jié)核，易在校園內(nèi)傳播蔓延，不僅危害本人，更威脅其他學(xué)生的身心健康，干擾學(xué)校的教學(xué)工作及秩序，甚至造成社會矛盾和恐慌[29-30]。

與我國全人群結(jié)核病疫情逐漸下降的趨勢相同，兒童結(jié)核病疫情不論是肺結(jié)核患者發(fā)病率還是涂陽患者發(fā)病率都呈下降趨勢,但學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情時有發(fā)生。兒童或者學(xué)生感染結(jié)核病的相關(guān)因素總結(jié)起來有以下幾點：(1)患者的診斷延誤。由于兒童結(jié)核病起病隱匿，早期往往不易被察覺，診斷延誤成為控制結(jié)核病流行最重要的阻礙。2013年陜西省10起聚集性疫情中有9例首診患者就診延遲，最短為15 d，最長為64 d[31]；浙江寧波的一項關(guān)于學(xué)校肺結(jié)核流行強度與發(fā)病特征的研究發(fā)現(xiàn)，寧波市學(xué)生就診延遲率為41.04%，教職工就診延遲率為40.82%[32]。(2)監(jiān)測和疫情上報制度存在漏洞。醫(yī)療機構(gòu)缺乏對學(xué)生結(jié)核病患者的警覺，存在遲報、漏報現(xiàn)象，填報傳染病報告卡不規(guī)范，未明確職業(yè)、單位及學(xué)校地址，結(jié)核病防治機構(gòu)(簡稱“結(jié)防機構(gòu)”)未開展對學(xué)生結(jié)核病疫情的主動監(jiān)測工作，或監(jiān)測發(fā)現(xiàn)學(xué)生結(jié)核病疫情信息后未及時開展信息核實與后續(xù)的流行病學(xué)調(diào)查。醫(yī)療機構(gòu)與學(xué)校、結(jié)防機構(gòu)間疫情信息溝通不暢，結(jié)防機構(gòu)與學(xué)校間未建立疫情信息通報機制。(3)患者隱瞞病情。學(xué)生尤其高中生學(xué)習(xí)壓力大，為避免因病導(dǎo)致的休學(xué)、擔(dān)心遭受歧視，以及家長的不當(dāng)干預(yù)，常有隱瞞病情的行為發(fā)生，無形中增加了結(jié)核病疫情擴散的風(fēng)險。國內(nèi)有關(guān)研究均提及隱瞞病情的報道[33-34]。(4)學(xué)校本身防控工作不到位。學(xué)校人員密集，尤其寄宿制學(xué)校，學(xué)生、教職工間的相互接觸十分密切，學(xué)校對結(jié)核病問題不重視，學(xué)校主觀防控意識、結(jié)核病防治知識缺乏，冬、春季節(jié)教室與宿舍通風(fēng)不良，學(xué)生課業(yè)壓力大、營養(yǎng)不良、缺乏鍛煉導(dǎo)致的免疫力下降等都是學(xué)校結(jié)核病防控工作的不利因素。(5)結(jié)核病耐藥現(xiàn)象普遍。上述全球兒童結(jié)核病耐藥情況不容小覷，而我國最近一次(2010年)的結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查未納入15歲以下的兒童患者，因此我國兒童結(jié)核病的耐藥現(xiàn)狀尚不明確。但是國內(nèi)諸多研究表明，我國兒童結(jié)核病耐藥情況嚴重。耐藥情況的存在使得結(jié)核病防控形勢嚴峻，我國結(jié)核病防控工作中應(yīng)對兒童結(jié)核病流行和耐藥狀況加強監(jiān)測。

我國兒童及學(xué)校結(jié)核病防治面臨的挑戰(zhàn)

兒童結(jié)核病由于診斷困難且傳染性較低，在結(jié)核病防治政策中并未予以足夠的重視。我國最近一次(2010年)的結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查沒有兒童結(jié)核病疫情的數(shù)據(jù)，造成兒童結(jié)核病從臨床研究、診斷、治療均落后于成年人，而且成年人繼發(fā)性結(jié)核病多源于兒童時期的結(jié)核感染，因此兒童結(jié)核病從一定程度上反映了未來成年人患結(jié)核病的水平。我國需要開展兒童結(jié)核病的相關(guān)調(diào)查研究，對兒童結(jié)核病的疫情進行估算。同時，應(yīng)該加強結(jié)防機構(gòu)與兒童醫(yī)院及綜合醫(yī)院間的密切聯(lián)系和合作，充分發(fā)揮各級綜合醫(yī)院在兒童結(jié)核病防治中的作用，規(guī)范結(jié)防機構(gòu)對兒童結(jié)核病的診斷、治療。針對兒童的特殊生理特點，應(yīng)積極開展基礎(chǔ)研究，探索新的適宜診斷兒童結(jié)核病的方法，減少漏診、誤診。各級結(jié)防機構(gòu)要提高對兒童結(jié)核病的認識，增加對兒童結(jié)核病預(yù)防、診斷和治療的投入，提高兒童結(jié)核病的檢出率，加強兒童結(jié)核病流行狀況監(jiān)測并加強防治工作，對控制我國結(jié)核病疫情具有重要意義，應(yīng)引起全社會的重視。