他克莫司的藥代動力學特點及其影響因素新進展

唐 霄，張翠欣，王偉霞

(河北醫科大學第三醫院，河北 050051)

他克莫司(FK506)屬于大環內酯類免疫抑制劑，1993年首次在日本被應用于臨床，目前已成為實體器官移植術后免疫抑制治療的基礎藥物。FK506通過抑制鈣調磷酸酶脫磷酸化和減少T細胞活化、進而抑制細胞因子的轉錄而發揮作用。FK506在臨床使用時具有個體差異大、治療窗窄的特點，其藥代動力學在不同生理病理狀態的人群中存在差異，且受到多種因素影響。本文對其進行綜述，以期為臨床醫師進行個體化給藥提供參考。

1 FK506在不同生理病理狀態下的藥代動力學

1.1不同生理狀態

1.1.1健康人群 健康志愿者口服FK506之后表現出很大的個體差異性，其主要藥代動力學參數的RSD均接近或大于30%。健康受試者全血平均半衰期(t1/2)約為31.4～40.0 h，達峰時間(tmax)在0.8～3.0 h，達峰濃度(Cmax)為26.7～41.3 μg/L，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)為394.9 h·μg/L[1, 2]，生物利用度(F)為14.4%～17.4%，表觀分布容積(V/F)為605.3～679 L，表觀清除率(CL/F)為14.35～32.8 L/h[3-5]。

1.1.2一般患者 FK506經口服后被快速吸收，0.5～1 h可達峰濃度，但其生物利用度低并且個體間差異大(平均值25%，范圍4%～89%)，t1/2為3.5～40.5 h。FK506與蛋白質的結合率超過99%，主要與α-1-酸性糖蛋白和高密度脂蛋白結合，在紅細胞和血漿的分布分別為95%和2%[6]。主要代謝物為13-去甲基FK506，僅有不到0.5%的藥物以原形從體內排出。膽汁和尿液對FK506的清除率分別為30.7%～92.6%和1.10%～2.30%，腎臟清除在總清除中占不到1%[5]。

在肝移植受者中，他克莫司的CL/F和V/F分別為 17.4～26.5 L/h和399～759 L，腎移植受者的CL/F和V/F分別為12.3～26 L/h和604～1 070 L[3, 7, 8]。在重癥肌無力患者中CL/F較低，為3.6 L/h，V/F為1 700 L[3]。

1.1.3孕產婦 妊娠期婦女的總體液量增加，蛋白含量下降，導致FK506全血谷濃度較妊娠前明顯降低，如果沒有調整劑量，游離濃度不發生明顯變化；但為維持目標濃度通常需要增加FK506劑量，妊娠和產后血中未結合濃度比妊娠前增加近2倍[9, 10]。孕晚期腎血流量增加約35%，腎小球濾過率增加50%[11]，患者對藥物的清除率升高。在懷孕中期和晚期，FK506平均口服CL/F可達(47.4±12.6) L/h，比產后高出39%[10]。有研究建議，為維持有效治療濃度，FK506的劑量應增加至懷孕前的25%，但在分娩后應快速降低以保證患者的安全[12]。

大多數肝移植受者懷孕后能夠獲得滿意的妊娠結局。一項雙中心隊列研究調查了28例肝移植受者的41例妊娠結局，其中FK506使用率達63%，最終娩出正常胎兒占70.7%[13]。另外一項系統評價包括885名孕婦的1 290次妊娠，活產率為78.6%，自然流產發生率在0.5%～33.3%，使用FK506的患者占53%[14]。對于術后使用FK506的受者，盡管FK506可以通過胎盤屏障并在胎盤廣泛聚集，但并未轉移至胎兒循環[15]，臍帶濃度分別約為母體全血濃度的71%、血漿濃度的23%和未結合藥物濃度的19%[16]，表明FK506可以從胎兒向母體通過胎盤P-gp主動流出，以及母體與胎兒的血細胞比容存在差異。FK506在母乳中的量僅為產婦全血濃度的8%～10%，母乳喂養嬰兒體內的劑量低于產婦口服劑量的1%[9]。一項隊列研究比較了母乳喂養與奶瓶喂養嬰兒的FK506血藥濃度，兩種情況下的FK506水平沒有顯著差異，分別為1.3 μg/L和1.0 μg/L(P=0.91)[17]。因此在有條件監測嬰兒FK506濃度的情況下，可適當進行母乳喂養[16, 17]。

1.1.4兒童 由于兒童胃液少、腸黏膜發育不完全，腸蠕動不規律，口服藥物在胃內和腸內的吸收量高于成年人。兒科患者的紅細胞含量和蛋白含量較低，因此游離型藥物增加，清除率高。要達到相同的血藥濃度，兒童所需的藥物劑量是成人的1.5～2倍。兒童肝移植受者CL/F為每70 kg體重42 L/h[18]。兒童腎移植受者的CL/F和V/F分別為每70 kg體重17.4～38 L/h和592～1 102 L[19, 20]。兒童造血干細胞移植受者的CL/F為每70 kg體重35 L/h，V/F為每70 kg體重1 665 L[21]。兒童腎病綜合征患者的CL/F為每70 kg體重40.58～48.3 L/h[22, 23]。

兒童體內酶系統發育不完全，并且隨著年齡的增長逐漸完善，藥物在其體內的代謝存在更大的個體差異。有隨機對照試驗證明，按照年齡分層的CYP3A5基因型指導的方法確定初始給藥劑量，可以使接受實體器官移植的兒童較早達到治療窗并且較少出現超出治療窗的濃度[24]，劑量需求最高的是年齡小于等于6歲的CYP3A5基因表達者，需求最低的是年齡大于6歲的CYP3A5基因非表達者。與成人相比，體重對FK506藥代動力學的影響在兒科中更加突出。體重較低的兒童CL/F較高，需要的劑量大，體重小于20 kg的兒童的FK506劑量要求比體重40 kg或更多的兒童要高2倍[20, 25]。因此，對于兒童的給藥劑量，應根據患者年齡、體重和基因型判斷。

1.1.5老年人 研究報道，肝移植受者的老年組(≥65歲)和成人組(<65歲)相比較，FK506的藥代動力學無顯著差異[5]。老年移植受者FK506的起始劑量無需特別調整，但鑒于老年人肝藥酶活性降低、并發疾病和用藥較多等因素，指南建議將維持劑量控制在較低水平，并應增加血藥濃度監測頻率[26]。

1.2不同病理狀態 肝功能不全的受者由于半衰期延長和清除率降低，FK506血藥濃度高于肝功能正常的受者。膽汁淤積對其藥代動力學無顯著影響，但肝移植后膽管狹窄會影響FK506的代謝和清除，可通過總膽紅素確定肝移植受者膽管狹窄程度和FK506的劑量[27]。經腎臟排泄的他克莫司量很小，因此腎功能不全的受者不需要調整劑量。

貧血和低蛋白血癥患者的FK506清除率增加，患者體內血細胞及血漿蛋白減少，藥物的游離形式增加，用于肝臟攝取并代謝的藥物組分增加，清除率升高。低血細胞比容(<0.35)患者的FK506全身清除率比高血細胞比容患者的清除率高46%，另外，在白蛋白水平<35 mg/L的患者中，FK506的清除率比白蛋白濃度>35 mg/L的患者高16%[28]。

體重指數對于FK506的代謝存在一定影響。在腎移植受者中進行的研究顯示，FK506清除率隨著病人體重的增加而升高[29, 30]。但對于超重患者，單純依靠體重計算的給藥劑量往往會導致FK506高于治療目標濃度。對203例腎移植受者的FK506劑量和血藥濃度進行分析，發現超過50%的超重或肥胖受者的FK506濃度高于15 μg/L。該研究建議，對于體重質量指數(BMI)≥28 kg/m2且CYP3A5基因型未知的典型患者，根據制定的劑量指南，標準起始劑量為0.20 mg/kg時，劑量應為0.17 mg/kg。如果同一病人是已知的CYP3A5非表達者，劑量應為0.16 mg/kg[31]。

對于嚴重肥胖的終末期腎病患者，臨床醫師有時會為其行腹腔鏡胃切除術，以達到移植條件。研究表明，這種情況下的移植受者，FK506的吸收和代謝不受影響，臨床使用時不必調整劑量[32]。文獻報道了1例全胃切除的患者口服免疫抑制劑的效果，在腎移植前后該患者對他克莫司的吸收均不低于非胃切除參照人群[33]。

2 FK506藥動學的影響因素

2.1吸收 藥物的吸收程度因給藥方式的不同存在差異，一般來說，要達到相同的血藥濃度，FK506的口服劑量應高于靜脈注射劑量的3～4倍，舌下給藥劑量為口服劑量的1/2時，即可達到相同的血藥濃度[34, 35]。FK506的生物利用度與移植后時間成正相關，隨著移植時間延長，患者的胃腸功能逐漸恢復，吸收能力增強，在移植后55 d達到穩定值，比最低值(移植后5 d)高28%左右[36]。

口服藥物的吸收受到胃排空速率的影響，人體夜間的胃排空減慢，藥物進入腸道的時間晚，吸收速率降低，因而患者口服FK506后晚上峰值顯著低于早上的峰值[37]。高脂肪和高碳水化合物的飲食會減慢FK506的吸收速率，這是由于其高度的親脂性。

此外，FK506的吸收也與基因型有關。CYP3A5表達者的生物利用度比非表達者低18%～49%[36, 38, 39]。術后1個月內移植供者與受者的CYP3A5基因型對FK506的濃度均有影響，與非表達者相比，該基因表達者的血藥濃度/劑量比值較高[40]。ABCB1基因介導的P-gp參與FK506在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。在劉其雨等對肝移植受者的研究中，ABCB1 3435 C/C基因型受者的FK506用量明顯大于C/T和T/T基因型[41]。關于腎移植受者的研究表明，供體ABCB1 3435基因型與早期腎功能和肌酐恢復有關[42]。但在另外兩項關于健康志愿者以及腎移植受者的研究中，都沒有發現ABCB1 3435基因型對FK506的藥代動力學的影響[4, 43]。

2.2分布 FK506在紅細胞和血漿中的分布與溫度、血細胞比容和受試者的體表面積有關。在1～37 ℃時，FK506的血漿濃度隨溫度升高而增大；在固定溫度下，FK506血漿濃度隨血細胞比容的增加而降低。FK506被吸收入血后與紅細胞廣泛結合，結合的藥物很難再分布到周邊組織，所以分布體積隨血細胞比容增大而減小；FK506是親脂性藥物，體表面積增加會使得脂肪組織也相應增加，因此FK506的分布體積隨體表面積的增加而增加[4, 6]。

對于移植受者，移植后時間也會影響FK506的分布[44]，隨著移植后時間延長，患者身體狀態恢復，藥物可結合型物質增多，分布體積隨之增加[45]。

2.3代謝

2.3.1遺傳因素 與FK506代謝相關的主要是CYP3A酶系。功能性CYP3A4幾乎存在于所有個體的肝臟和小腸內，但功能性CYP3A5僅存在于一部分個體中。CYP3A5*1等位基因特異性存在于6.2%～20%的白種人、23%～36.6%的亞洲人、45%～73%的非洲裔美國人和25%的墨西哥人中[46]。具有CYP3A5*1/*3和*1/*1基因型表達的腎移植受者CL/F比具有CYP3A5*3/*3基因型非表達腎移植受者的CL/F分別高53%～70%和100%～111%[7, 47]。研究建議，攜帶CYP3A5*1等位基因受者的起始劑量約為非攜帶者的1.5倍，維持劑量約為非攜帶者的2.2～2.6倍[30, 48]。

不同種族之間由于藥物代謝酶的遺傳變異造成對藥物的處置存在差異。與其他種族相比，黑人需要更高的FK506劑量來達到目標濃度水平。在起始劑量相同的情況下，黑人的平均FK506濃度比白人低2倍；即使維持劑量比白人高60%，非洲裔人群的平均血藥濃度(6.2 μg/L)依然低于白人(8.3 μg/L)[49]。Olivia等[50]在35例黑人和32例白人腎移植受者中建立FK506的藥代動力學模型，根據CYP3A5基因分為廣泛代謝型、中間代謝型和慢代謝型，其中黑人在各基因型中占比分別為100%、88%和17%，三種代謝型受者的CL/F典型值分別為44.3、28.6和19.7 L/h。基于所建立的藥代動力學模型，該研究組提出FK506的給藥方案，與慢代謝型相比，中間代謝型和廣泛代謝型受者的劑量分別增加1.5倍和2倍。

許多唑類抗真菌藥物是CYP3A4的抑制劑，能夠提高FK506的血藥濃度，如氟康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑等[1,52,53]。當這類藥物與FK506聯合使用時，需要將FK506的劑量先降低50%，再根據藥物濃度監測數據進行調整，一般需要再降低25%～50%[54]。

尼洛替尼是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，經CYP3A4酶代謝并對該酶產生中度抑制作用，同時抑制P-gp的作用，導致FK506血藥濃度升高，但FK506對尼洛替尼的作用不明顯[55]。除尼洛替尼外，其他TKI藥物如厄洛替尼、埃克替尼等對FK506的代謝均有抑制作用[56]。此外，大環內酯類抗生素克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素等均可提高FK506的血藥濃度。

FK506治療窗窄，長期用藥容易導致肝損害等副作用，使用五味子提取物及其制劑可以提高FK506的濃度，并且減輕對肝臟的損傷，提高治療效果。常用的相關制劑包括護肝片、五酯膠囊和復方五仁醇膠囊等[57-59]。

2.3.3其他因素 移植后時間是影響FK506清除率的重要因素。腎移植受者的FK506群體清除率在移植后3～5 d為38.4 L/h，6～10 d降低14%，11～180 d降低29%[47]。另一對腎移植受者的研究表明，與開始治療相比，FK506的清除率在移植后第15日、第1個月和第6個月分別下降了4.4%、6.3%和10.92%[29]。隨著移植時間延長，患者的臨床狀態改善，生物利用度增加，因而清除率下降。

FK506的清除率隨血細胞比容或血紅蛋白水平的降低而升高[29,44,60]。血細胞比容或者血紅蛋白水平較低時，FK506與紅細胞結合的部分減少，用于肝臟代謝的未結合成分增多，因此清除率增加[44]。

2.4排泄 由于與紅細胞廣泛結合，FK506的全身血漿清除率為0.6～5.4 L/h·kg-1，以全血計算的全身清除率則低很多，為0.03～0.09 L/h·kg-1[28]。隨著移植時間的延長，患者身體狀況逐漸恢復，紅細胞和血漿蛋白增加，藥物的結合型比例升高，排泄速度減慢[44]，這也是隨著時間延長患者維持劑量降低的原因。FK506主要經膽汁排泄，膽道疾病會影響其排泄速率。肝功能障礙也會影響膽汁的生成，繼而影響FK506的排泄。腹瀉則會加速FK506的排泄。

綜上所述，FK506在不同肌體狀態人群中的藥代動力學存在差異，基因型、藥物相互作用、移植后時間、血細胞比容及給藥方式等因素均會影響FK506在體內的變化過程。因此，在臨床上給患者用藥時，應根據患者的病情和身體狀態，以及相關的基因型，來合理地確定FK506的起始劑量，并結合治療藥物監測數據制定個體化給藥方案，以達到安全有效的用藥目的。