化工中間體產品用原料合成實驗核查要點簡析

肖燦

摘 要：為化工中間體產品生產提供質量符合特定要求的原料至關重要，這直接關系到后續原料合成的質量。因此，加強原料合成實驗核查很關鍵，這其中工藝路線的選擇、起始原料、關鍵工藝參數、工藝驗證、工藝雜質是最主要的五個方面。本文據此展開了詳細分析。

關鍵詞：化工中間體產品 原料合成實驗核查要點

一、加強化工原料工藝研究的目的

為化工中間體產品生產提供質量符合特定要求的原料是加強化工原料工藝研究的目的，也是合成實驗工作的要點，這些原料是否符合要求主要表現為以下四個方面：

（1）質量穩定;

（2）批間質量一致;

（3）符合質量標準（性狀、雜質、含量）;

（4）某些特定屬性也要符合要求（粒度、晶型等）。

二、原料合成工藝實驗核查要點

原料合成工藝實驗核查要點主要包括工藝路線的選擇、起始原料、關鍵工藝參數、工藝驗證、工藝雜質五個方面，下面詳細地展開分析。

（一）工藝路線的選擇

1.應對文獻已報道的所有合成路線進行總結、評述;提出選擇當前路線的依據;變更實驗操作的步驟應提供參考文獻，應在原始記錄中有對比試驗。

2.實驗操作翔實可靠，不刻意隱瞞或篡改內容。

（二）起始原料

1.生產企業傾向于盡可能短的合成工藝，不得不采用更復雜的起始原料，這些原料的生產商可能只有一家或者是獨家供應。

2.起始原料的生產工藝、質控的信息缺失，導致對后續工藝、終產品的質量的影響難以判斷。

3.起始原料的來源、工藝變更及批間差異對終產品造成的負面影響難以確定。

4.起始原料的來源、結構確證、（光學）雜質合成路線越短，由起始原料引入雜質的風險越高。這就要求：

①供應商提供盡可能詳細的合成路線;②購買發票、長期供貨協議及出廠質檢單;③質量控制：結構確證、含量、雜質、光學純度等;④特別關注那些可以參與生產工藝中部分反應、甚至所有反應的雜質;⑤應同時購買異構體，合成其光學異構體做對照品。[1]

（三）關鍵工藝步驟和參數

1.關鍵質量屬性： 雜質、粒度、晶型、溶解度等。

2.關鍵工藝步驟：影響關鍵質量屬性的工藝。

3.關鍵工藝參數：控制關鍵工藝的參數范圍：反應溫度、溶劑、催化劑當量、加料順序、純化方式、干燥溫度與真空度等。

其中需要注意的主要事項是：①不可隨意拼湊數據;②研究過程應在原始記錄中有完整體現，并且符合邏輯。

（四）工藝驗證

1.合成資料中必需提供中試三批實驗數據;

2.多步化學反應、特別是大批量生產過程重現性不會太好，個人認為數據不必太完美;

3.建議對終產品的雜質譜進行特別關注。

（五）工藝雜質

1.除了已經載入國外藥典的雜質，必需根據自己的起始原料、合成工藝分析可能產生的新雜質。

2.單一雜質限量國外藥典有標準的，不要盲目追求0.1%的高標準。

3.光學異構體需自己合成、完成結構確證，作為對照品使用。

三、結構確證核查要點

結構確證核查要點主要包括以下四個方面：1.提供對照品來源，自制對照品意義不大;2.經常遺漏數據，如比旋光度、熔點等;3.圖譜解析應規范、條理清晰;4.有文獻數據可供參考的，應在完全相同條件下完成測試，并進行比對。

（一）有合格對照品的化合物

提供測試樣品和對照品在完全相同條件和同一儀器上測得的各項圖譜和數據，完成所需的各項目測試，若二者完全 相同，并對重要的波譜訊號和測試數據進 行了正確解析，即可得出二者化學結構一致的結論。

（二）有詳細文獻數據的化合物

可對結構確證研究的內容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結構確證研究的充分證據，仍需要進行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。

（三）無對照品和文獻數據的化合物

除了目標化合物的結構外，缺乏其他支持性資料，因此原則上應按全新化學單體要求進行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數據，可結合其它研究工作（例如合成工藝路線的確定）以進一步推論化合物的結構。

四、其它注意事項

（一）出現如下問題將進行現場考核

1.實驗操作違背常規化學知識;2.工藝條件與已知文獻報道差別很大，未給出合理解釋的;3.嚴重的物料不平衡;4.反應裝置不適于該藥物的合成;5.沒有真正進行過工藝研究。

（二）出現如下問題建議補充資料

1.未提供工藝路線選擇依據;2.未對重要工藝參數進行研究;3.對起始原料的質控嚴重不足;4.有關物質研究太少;5.結構確證數據不全、缺項，或解析有較大錯誤;6.結構確證資料與其它資料中的數據不符（如水分、溶劑殘留等）。

參考文獻

[1]謝宗波，姜國芳，彭道鋒.1-（5-甲基-1，3，4-噻二唑基）-3-苯基硫脲的合成及抑菌實驗研究[J].化學與生物工程.2016，13（8）：106—109.