益生菌對非酒精性脂肪性肝病的干預效果

陳金華 劉歡宇 陳思瑋 冉艷 許凌云 萇新明 厲英超

【摘要】目的觀察非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者在應用腸道益生菌（雙歧桿菌三聯活菌）治療前后脂肪肝指數（FLI）及肝臟彩色多普勒超聲（彩超）影像學變化，研究益生菌對NAFLD的干預效果。方法選取72例自愿接受研究的NAFLD患者，分為對照組及益生菌組各36例，2組患者在性別、年齡、FLI及肝臟彩超嚴重程度等比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。對照組僅進行生活及行為方式的干預，益生菌組除生活及行為方式的干預外，補充雙歧桿菌三聯活菌膠囊630mg/次、2次/日，6個月后檢查2組患者的FLI及肝臟彩超并進行比較，根據肝臟彩超判斷療效。結果6個月后2組FLI比較差異有統計學意義（P=0.033），肝臟彩超結果顯示2組療效比較差異也具有統計學意義（P=0.006）。益生菌組治療有效率為88.9%（32/36），高于對照組的55.6%（20/36），P=0.002。結論益生菌聯合生活及行為方式干預治療可以改善NAFLD患者的FLI及肝臟彩超影像學表現，益生菌對NAFLD有一定治療作用。

【關鍵詞】非酒精性脂肪性肝病;益生菌;干預效果;脂肪肝指數

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝細胞發生了彌漫性的大泡性脂肪變性，而又非過度飲酒及其他的肝臟損傷因素所致，這些損傷肝臟因素包括了自身免疫損傷、藥物損害及病毒感染等[1]。NAFLD是當前臨床及生活中最常見的慢性肝臟疾病，迄今尚無特效治療藥物。近年研究發現，益生菌對肥胖、糖尿病、肝性腦病等臨床疾病有一定療效，但其對NAFLD的影響，報道較少。本研究以雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療NAFLD，觀察益生菌對患者脂肪肝指數（FLI）及肝臟彩色多普勒超聲（彩超）的影響，探討益生菌是否具有治療NAFLD的效果。

對象與方法

一、研究對象

參與研究的患者來自2016年1至12月西北工業大學醫院消化內科門診及體檢中心，共72例NAFLD患者參與研究，分為2組，每組各36例。診斷標準參照《NAFLD診療指南》中NAFLD診斷標準，肝臟彩超診斷明確的脂肪肝患者，FLI>60o

排除標準：①有飲酒史（男性飲酒量>140g/周，女性>70g/周）的脂肪肝患者;②自身免疫性肝病及其他可致肝脂肪變的疾病;③肝功能嚴重衰竭，膽道疾病、感染及惡性腫瘤;④近3個月服用減肥藥、調脂降糖藥、保肝藥或其他可能致肝臟酶學改變的中西藥物;⑤1個月內使用益生菌制劑、免疫抑制劑、抗生素等影響腸道菌群的藥物或食物。本臨床研究經醫院倫理委員會批準同意，所有患者均簽訂知情同意書。

二、研究方法

1、藥品與儀器

雙歧桿菌三聯活菌膠囊（商品名：培菲康），規格：每粒210mg，上海信誼藥業有限公司生產，國藥準字S10950032。彩色多普勒超聲診斷儀，德國西門子公司產品。全自動生化分析儀，美國貝克曼公司產品。

2、治療方法

對照組僅進行生活及行為方式的干預，主要為飲食控制及運動。以易于長期堅持、能耐受的運動項目每天30min，強度以出汗但不喘為度。益生菌組除生活及行為方式的干預外，每日補充雙歧桿菌三聯活菌膠囊630mg/次、2次/日，早晚飯后半小時用冷或溫開水送服，連續使用6個月。

3、療效評判

分別于治療前及用藥6個月，取清晨空腹肘靜脈血進行生化分析檢測，檢測內容包括肝功、腎功、血脂、血糖等項目，并計算FLI值。FLI=公式中，e為自然對數的底數，In代表取自然對數，腰圍（WC）單位為cm，甘油三酯（TG）單位為mg/dl、γ-谷氨酞轉移酶（GGT）單位為U/L，BMI單位為kg/m²。FLI的療效評價：FLI<30為消退，60>FLI≥30為NAFLD可疑，FLI>60為NAFLD的可能性極大[2]。

同時進行肝臟彩超檢查并記錄結果。肝臟彩超療效評價標準：痊愈為肝臟回聲正常，肝內血管狀結構顯示清晰;顯效為減少2個級別，從重度脂肪肝恢復為輕度脂肪肝;有效為減少1個級別，從重度脂肪肝恢復為中度脂肪肝或從中度脂肪肝恢復為輕度脂肪肝;無效為肝臟彩超圖像顯示較前無變化甚至加重。有效率=（痊愈十顯效+有效）人數/總人數。

三、統計學處理

采用SPSS 18.0進行統計分析。正態分布計量資料用x士s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料用百分率表示，其中無序分類資料組間比較用χ²檢驗，等級資料組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。α=0.05。

結果

一、益生菌組和對照組NAFLD患者的基本情況

2組患者治療前性別、年齡、FLI及肝臟彩超脂肪肝嚴重程度差異無統計學意義（P均>0.05），具有可比性。2組患者依從性好，無脫落病例，且研究期間2組均未出現明顯不良反應，見表1、2。

討論

NAFLD是與人們的生活方式密切相關的代謝應激相關性疾病，隨著疾病的發展可以表現為不同的類型，根據肝組織病理改變的程度以及是否伴有炎癥反應和纖維化，可分為非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及肝纖維化和肝硬化，病情嚴重惡化的可發展成肝細胞癌[3]。據報道，在美國，NAFLD患者在因肝癌而進行肝移植的人群中所占比率逐年增多[4]。因此，NAFLD的防治具有重大意義。目前治療NAFLD常用藥物有毗格列酮、二甲雙胍、維生素E、調脂藥及保肝藥等，以緩解代謝綜合征、改善氧應激及抗炎保肝等對癥治療為主，缺乏針對病因的特異性治療藥物。

NAFLD的病理生理過程錯綜復雜，主要有以下幾個方面：①過多能量的攝人，導致脂肪細胞肥大及過量的脂肪轉移至肝臟、胰腺β細胞等，進而導致肝臟脂肪堆積;②細胞脂毒性及細胞凋亡和炎癥反應異常;③胰島素抵抗;④腸道菌群紊亂，導致腸道屏障的通透性增加，內毒素水平升高[5-6]。當腸道菌群失調時，革蘭陰性菌過度生長、死亡，產生了大量的內毒素，內毒素通過直接損傷肝臟及激活炎癥反應，促使了肝臟炎性損傷及脂肪變性，加速NAFLD發生[7]。

由Tilg提出的“多平行打擊學說”較全面地反映了NAFLD的發病機制，即來源于多個組織器官的眾多因素同時作用于肝臟，共同參與了NAFLD的發生發展，這些因素包括飲食因素、炎癥細胞因子、宿主一微生物之間的相互作用以及遺傳因素等平行作用而共同觸發NAFLD的發生[8]。其中在NAFLD的發病過程中占主導的是各因素混雜使腸道微生態破壞引起的腸源性內毒素血癥[9]。

腸道菌群作為人體內復雜的共生系統，它定植于整個消化道，其多樣性從近端至遠端消化道逐漸提高[10]。其中與人體健康密切相關的優勢菌群主要包括擬桿菌、柔嫩梭菌、乳酸菌以及雙歧桿菌這4類，對維持機體內環境穩定起重要作用[11]。有研究表明，腸道菌群可通過其代謝產物調控機體免疫系統活性，也可以通過表觀遺傳方式影響宿主對疾病的易感性[12]。腸道菌群失調與人類多種疾病互為因果，相互關聯，肝腸由于相同的胚胎起源，使得它們在生物學功能上有許多內在聯系。有研究以正常人及患有非酒精性脂肪肝的患者作為對象，研究其腸道菌群變化，實驗結果表明NAFLD組患者的雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、腸球菌和腸桿菌菌落數都發生了明顯的改變[13]。NAFLD的腸道菌群較正常人相比，乳桿菌、埃希菌屬等增加，而擬桿菌、瘤胃菌科屬減少[13-14]。

本研究使用的益生菌為雙歧桿菌三聯活菌膠囊，其主要成分包括長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌。研究發現使用雙歧桿菌三聯活菌膠囊6個月后，實驗組NAFLD的有效率高于對照組，這可能是因為益生菌能減少腸道細菌脂多糖、降低脂肪儲存等方式拮抗脂類代謝，通過其代謝產物腸黏膜處的吞噬細胞使機體內IL-10大量產生，并促使免疫球蛋白IgA的分泌，抑制致病菌在腸黏膜表面的黏附，從而阻止了有害菌的繁殖，發揮保護作用[15-16]。此外，益生菌在體內代謝過程中產生多種有機酸，可下調腸道的pH值并調節腸道蠕動，使腸道內產生的毒素能及時排除，減輕了內毒素血癥[17]。

綜上所述，重建、優化腸道微生態，抑制、阻斷微生態失衡，對防治NAFLD并阻止其發展，有著重大臨床意義，微生態制劑有望成為NAFLD防治的新亮點。

參考文獻

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（收稿日期：2019-01-18）

（本文編輯：楊江瑜）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.014

基金項目：西安交通大學第一附屬醫院臨床研究課題（XJTUlAF-GRF-2015-010）

作者單位：710072 西安，西北工業大學醫院體檢中心（陳金華）;710061 西安，西安交通大學第一附屬醫院消化內科（劉歡宇，陳思瑋，自艷，許凌云，襲新明，厲英超）

通信作者，厲英超，E-mail：lych123@126.com