擴散峰度成像在乳腺癌中的研究進展

谷紅玉 羅松 鄧小毅

【摘要】傳統擴散加權成像（DWI）定量反映組織中水分子擴散及分布情況，表觀擴散系數（ADC）是根據高斯分布的單指數模型計算所得的。但是由于病變組織內細胞構成的改變，細胞內外環境平衡的破壞阻礙了水分子擴散，使得擴散運動并不完全符合高斯分布。近年來出現的擴散峰度成像（DKI）是研究非高斯分布水分子擴散特性的方法，能定量分析組織內水分子擴散受限情況及微環境的復雜程度，其對乳腺癌的診斷效能優于傳統DWI、ADC。該文就DKI模型的理論基礎及其在乳腺癌診斷中的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】磁共振成像;乳腺癌;非高斯分布;擴散峰度成像;擴散加權成像

在我國，乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤。乳腺癌發病可能與環境因素、遺傳、雌激素長期作用和長期大劑量接觸放射線有關。乳腺MRI檢查適應證包括：已知乳腺癌治療前評價、高危乳腺癌人群篩查、評價新輔助化學治療、豐乳或重建術后的乳腺評估、不明原因腋窩轉移癌的乳腺評價、評價乳腺癌復發、常規影像學不能確定的征象鑒別。MRI對乳腺癌診斷的敏感度較高，其中擴散加權成像（DWI）是通過表觀擴散系數（ADC）定量描述水分子的受限情況，可以從分子水平對乳腺病變進行定性診斷[1-2]。但是，乳腺組織并非均質狀態，水分子的運動并不完全服從高斯分布[3]。近年研究的擴散峰度成像（DKI）可以用來描述非高斯分布，獲得的主要參數包括平均峰度值（MK）和平均擴散率（MD）。本文主要介紹DKI模型的理論基礎以及其在乳腺癌中的研究進展。

一、DKI基本原理

DKI真實反映組織內非高斯分布水分子運動，較高斯分布有更高的峰值[4]。DKI為擴散張量成像（DTI）技術上的延伸，DTI假設體內水分子運動符合高斯分布，低擴散敏感因子（b值）下的水分子擴散呈線性衰減，當b值大于1 000 s/mmz時，水分子擴散則偏離線性衰減，呈非高斯分布，而DKI技術可以量化水分子真實狀態下非高斯分布擴散與理想狀態下高斯分布擴散的位移偏離大小，反映水分子擴散的受限程度和擴散的不均質性，以及組織微觀結構的變化[5-7]。

二、DKI主要參數、b值選擇

DKI是傳統DWI的擴展，其解釋了非高斯分布的概率分布函數分布，DKI要求使用高b值來觀察水擴散的非高斯行為，采用b值為0、700、1400、2100和2800 s/mm2的DWI圖像進行DKI模型測量，需要15個以上的擴散梯度方向，以非高斯分布模型模擬組織內水分子的擴散運動。其中擴散系數D值為經非高斯分布校正過的ADC值，反映組織內水分子的整體擴散水平和擴散阻力，MD為平均擴散系數，擴散水平下降、擴散阻力增大，則MD降低。MK用來評價水分子擴散位移分布偏離高斯函數的程度，反映組織微結構的復雜程度，所選感興趣區組織結構越復雜，水分子擴散受限越明顯，MK越大[8-10]。

三、DKI模型中MK與MD的診斷效能

DKI參數的變化可能反映了與乳腺腫瘤組織相關的生理和形態學改變。乳腺惡性腫瘤的組織微結構比良性病變更復雜，細胞分布更密集，間質血管更豐富，水分子的運動受限更明顯[11]。換言之，在癌組織中，細胞數量的增加會增加組織屏障，擾亂細胞外和部分細胞之間的平衡，使水分子更易受限。不過水分子在隔層之間的運動或多或少也受膜滲透性的限制。細胞內部體積越小，細胞外部空間越大，水運動越不易受限。研究顯示乳腺惡性病變的MK高于良性病變，MD低于良性病變，這意味著惡性病變微結構通常比良性病變復雜[11-12]。但乳腺黏液腺癌的腫瘤細胞可以分泌黏液形成黏液湖，故水分子無明顯擴散受限而致MK降低[13]。MK可為乳腺癌的非高斯分布擴散及組織微觀結構的改變提供更為客觀的依據[3，9，14]。

對所有與乳腺癌DKI診斷分析相關的文獻數據進行加權定量合并，MD的匯總靈敏度為0.873（95%CI 0.842～0.900），匯總特異度為0.860（95%CI 0.819～0.894），陽性似然比為4.591（95%Cl 3.607～5.843），陰性似然比為0.164（95%CI 0.119～0.225），診斷試驗比值比為33.331（95%CI 19.361～57.381）、匯總受試者工作特征曲線下面積為0.910.MK的匯總靈敏度為0.912（95%CI0.885～0.934），匯總特異度為0.826（95%CI 0.7830.864），陽性似然比為6.436（95%CI 4.3509.523），陰性似然比為0.112 （95%CI 0.0800.158），診斷試驗比值比為66.198（95%CI 40.697～114.280）、匯總受試者工作特征曲線下面積為0.950。從匯總靈敏度、匯總特異度及診斷試驗比值比等綜合考慮，在對乳腺良惡性病變的鑒別診斷方面，MK比MD具有更高的準確性，MK診斷效能更高，與Wu等[6]的有關報道一致。

四、MD和MK與浸潤性乳腺癌的組織學分級的相關性

乳腺癌的組織學分級主要以腺體分化的腺管形成、核多形性以及核分裂計數這3項病理特征來進行評判。組織學分級與DNA倍體和DNA增殖指數有關，異倍體的乳腺癌一般分化較差，分化差的乳腺癌增殖指數高，二倍體的乳腺癌一般分化較好，分化好的乳腺癌增殖指數低。DKI衍生參數與組織學分級之間存在潛在關聯。

隨著乳腺癌病理級別的增高，腫瘤內部出現更多的壞死結構與新生血管，含有更復雜的細胞結構[9，11]。導致水分子運動受限，并呈非高斯分布，而且水分子運動受細胞內外水分子的比例、細胞核、核漿比、細胞密度等多種因素影響，MD和MK可以體現癌細胞內外水分子擴散運動的狀況。

Ⅲ級腫瘤的MK比Ⅰ級和Ⅱ級腫瘤高，MK與浸潤性乳腺癌患者的組織學分級呈正相關[15]。Ⅲ級腫瘤的MD低于Ⅰ級和Ⅱ級腫瘤，MD與浸潤性乳腺癌患者的組織學分級呈負相關。高級別腫瘤的特征是無小管和腺體的形成、核多形性的顯著變異以及高絲分裂。這些變化代表了微觀結構層面的組織復雜性的增加，從而反映了Ⅲ級腫瘤的高MK和低MD。然而有少數研究顯示ADC、MD、MK在鑒別不同病理分級的浸潤性乳腺癌中差異無統計學意義[16]。

既往有關DKI在中樞神經系統、鼻咽癌、腹部腫瘤和骨骼肌病變中應用的研究結果多提示腫瘤惡性程度越高，分化程度越低，腫瘤微結構越復雜，MK越高[17]。此時水分子擴散越受限，則MD越低。

五、MD和MK與浸潤性乳腺癌新輔助化學治療及預后的相關性

由于乳腺癌新輔助化學治療后，腫瘤分子或細胞水平的變化早于腫瘤體積變化，因此可以依據化學治療前后DKI上MD和MK的變化來判斷療效，近年來有關此方面的研究逐漸增多。例如Weiss等（2018年）及Tao等（2018年）的研究顯示，雌二醇受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性表達率越高，提示乳腺癌分化程度越高，惡性程度越低，對化學治療敏感度越高，預后越好。ER陽性病灶MK高于ER陰性病灶，MD低于ER陰性病灶，PR陽性病灶MK與MD均高于PR陰性病灶[17]。

Li等（2018年）的研究顯示，表皮生長因子受體2（HER-2）為具有酪氨酸活性的跨膜糖蛋白受體，可以促進細胞分裂，加速癌細胞生長，HER-2高表達者腫瘤組織血流灌注豐富，惡性程度高，對內分泌治療反應差。不過有研究顯示，HER-2陽性組和陰性組間的MK和MD差異無統計學意義[17]。

增殖細胞核抗原Ki-67被用于評估乳腺癌的增殖活動，Ki-67表達下降水平可作為評價新輔助化學治療前后療效的重要指標。研究表明高Ki-67與低Ki-67表達組之間的MK和MD差異有統計學意義[17]。Ki-67與MK呈正相關，但與MD呈負相關，Rosenkrantz等（2012年）考慮原因可能是高增殖腫瘤的結構復雜性比低增殖腫瘤高，有很高的復發風險和較低的存活率。

六、小結與展望

綜上所述，DKI能真實反映感興趣區組織非高斯分布的水分子擴散情況，通過對MD和MK的量化來提高有關腫瘤微環境擴散特性的信息，在乳腺癌的診斷、分級、治療、預后及隨訪中具有一定的意義，隨著技術的成熟，將逐步被廣泛應用于臨床。

目前的研究主要存在以下幾項不足：第一，無評估月經周期和絕經期對乳腺腫瘤組織DKI參數的影響;其次，以單中心為主，樣本量有限;第三，隨著b值的增高，圖像信噪比逐漸下降，無法滿足診斷需要。因此筆者建議，在今后的研究中，需考慮激素的波動和整個月經周期水分含量的變化，增大樣本量作多中心比較，而對于DKI技術的提升方面，則需進一步優化序列，使其達到更高信噪比。

參考文獻

[1]Rosenkrantz AB，Padhani AR，Chenevert TL，Koh DM，De Keyzer F，Taouli B，Le Bihan D.Body diffusion kurtosisimaging：basic principles，applications，and considerationsfor clinical practice.J Magn Reson Imaging，2015，42（5）：1190-1202

[2]Koh DM，Collins DJ.Diffusion-weighted MRI in the body：applications and challenges in oncology.AJR Am J Roentgenol，2007，188（6）：1622-1635.

[3]Sun K，Chen X，Chai W，Fei X，Fu C，Yan X，Zhan Y，Chen K，Shen K，Yan F.Breast cancer：diffusion kurtosisMR imaging-diagnostic accuracy and correlation with clinical-pathologic factors.Radiology，2015，277（1）：46-55.

[4]Li T，Yu T，Li L，Lu L，Zhuo Y，Lian J，Xiong Y，Kong D，Li K.Use of diffusion kurtosis imaging and quantitative dynamiccontrast-enhanced MRI for the differentiation of breast tumors.JMagn Reson Imaging，2018，48（5）：1358-1366.

[5]Kim JY，Kim JJ，Kim S，Choo KS，Kim A，Kang T，Park H.Diffusion tensor magnetic resonance imaging of breast cancer：associations between diffusion metrics and histological prognosticfactors.Fur Radiol，2018，28（8）：3185-3193.

[6]Wu D，Li G，Zhang J，Chang S，Hu J，Dai Y.Characterizationof breast tumors using diffusion kurtosis imaging（DKI）.PLOSOne，2014，9（11）：e113240.

[7]張順，姚義好，張水霞，石晶晶，張妍，朱文珍.腦梗死不同時期的MR擴散峰度成像.中華放射學雜志，2014，48（6）：443-447.

[8]Nogueira L，BrandAo S，Matos E，Nunes RG，Loureiro J，Ramos I，Ferreira HA.Application of the diffusion kurtosismodel for the study of breast lesions.Ear Radiol，2014，24（6）：1197-1203.

[9]Christou A，Ghiatas A，Priovolos D，Veliou K，Bougias H.Accuracy of diffusion kurtosis imaging in characterization ofbreast lesions.Br J Radiol，2017，90（1073）：20160873.

[10]Giannelli M.On the use of trace-weighted images in body diff-usional kurtosis imaging.Magn Reson Imaging，2016，34（4）：502-507.

[11]Nogueira L，BrandAo S，Matos E，Nunes RG，Loureiro J，Ramos I，Ferreira HA.Application of the diffusion kurtosismm-del for the study of breast lesions.Fur Radiol，2014，24（6）：1197-1203

[12]高欣，周麗娟，徐孝秋，武江芬，曹鵬，楊曉春，沈鈞康.擴散峰度成像對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷價值.中華放射學雜志，2017，51（8）：583-587.

[13]Aribal E，Asadov R，Ramazan A，Ugurlu MU、Kaya H.Mult-iparametric breast MRI with 3T：effectivity of combination ofcontrast enhanced MRI，DWI and 111 single voxel spectroscopyin differentiation of Breast tumors.For J Radiol，2016，85（5）：979-986.

[14]羅金梅.乳腺鑰靶、乳腺平掃及動態增強磁共振共同應用在乳腺疾病診治中的分析與價值.影像研究與醫學應用，2019，3（7）：158-159.

[15]Ko ES，Han BK，Kim RB，Cho EY，Ahn S，Nam SJ，Ko EY，Shin JH，Hahn SY.Apparent diffusion coefficient in estrogenreceptor positive invasive ductal breast carcinoma：correlationswith tumorstroma ratio.Radiology，2014，271（1）：30-37.

[16]成芳，所世騰，康記文，華小蘭，耿小川，張科蓓，張慶，華佳.MR擴散峰度成像在浸潤性乳腺癌分級及與預后因素的相關性應用研究.磁共振成像，2017，8（3）：164-169.

[17]Yin J，Sun H，Wang Z，Ni H，Shen W，Sun PZ.Diffusion kurtosisimaging of acute infarction：comparison with routine diffusion andfollow-up MR imaging.Radiology，2018，287（2）：651-657.

（收稿日期：2019-01-15）

（本文編輯：洪悅民）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.004

作者單位：215600 蘇州，江蘇大學附屬澳洋醫院影像科（谷紅玉，鄧小毅）;210002 南京，南京總醫院南京大學醫學院附屬金陵醫院醫學影像科（羅松）

通信作者，鄧小毅