多學科交叉助力中醫藥自主創新
——上海中醫藥大學交叉科學研究院簡介

一、研究院簡介

上海中醫藥大學交叉科學研究院于2016年成立。研究院建立伊始就致力于中醫藥學與生命醫學相關學科的交叉融合，旨在通過發揮多學科交叉和人才聚集優勢，打造面向國際、國內一流的中醫藥多學科交叉和生物醫學前沿的系列研究平臺。研究院圍繞國家重大需求和國際生命醫學領域前沿問題，立足中醫藥現代化與國際化的關鍵難題，加強中醫藥自主創新與國際合作，促進中醫藥學與生命醫學相關學科的交叉融合，加快中醫藥基礎研究向臨床研究的轉化和應用，為我國日益增長的全民健康服務需求做出重要貢獻。

研究院成立至今，先后從海內外引進了一批具有國際水準的高水平研究團隊，并建立了一系列具有國際領先水平的技術平臺，如組學分析、化學生物學、系統藥理學、藥代動力學、生物信息學等。相關科研團隊在中醫藥系統生物學、中藥系統藥理學及精準用藥、系統藥代及新型遞藥系統、中醫藥大數據分析等領域開展了大量創新性研究工作。研究院目前承擔國家重點研發計劃中醫藥現代化專項、重大新藥創制專項、國家自然科學基金、中國博士后科學基金等國家級科研課題40余項，省部級課題15項，橫向合作課題20余項。

圖1 上海中醫藥大學交叉科學研究院的組織構架

近兩年來，交叉科學研究院共發表學術論文100余篇，其中SCI收錄論文90余篇，含IF＞10.0的高水平論文8篇，IF＞5.0的高水平論文20余篇。部分科研成果發表在Science Translational Medicine、Nature Chemical Biology、Advanced Science、ACS Nano、American Journal of Psychiatry、Trends Biochem Sci、Trends Pharmacol Sci、Pharmacol Ther、Obesity Reviews、Biosensors&Bioelectronics、Oncogene、Journal of Medicinal Chemistry、Analytical Chemistry、Clin Pharmacokinet、Journal of Experimental and Clinical Cancer Research、EBioMedicine、Chemical Communications、Acta Pharmaceutica Sinica B 等國際著名學術刊物上。此外，還申報各類發明專利10余項；主編或參編專著8部。

目前研究院擁有開展中藥化學、藥物化學、藥物動力學、系統生物學、分子藥理學以及生物信息學研究所需的各類硬件設備，包括Q Exactive?HF-X組合型四極桿Orbitrap?質譜儀、超高分辨率活細胞成像系統、Operetta CLS高內涵細胞成像分析系統、高分辨飛行時間蛋白組液質聯用儀（Triple-TOF 5600）、串聯三重四極桿質譜聯用儀（Triple-QUAD 4500）、微量熱泳動儀、細胞能量代謝分析系統、多功能細胞定量分析儀、電感耦合等離子質譜儀、紫外引導自動純化制備液相色譜系、超速離心機、倒置熒光顯微鏡、全自動熒光酶標儀、高效液相色譜儀等大型儀器。

二、主要研究領域

1.中醫藥系統生物學

中醫藥系統生物學研究中心在傳統中醫藥理論指導下，開展以系統生物學技術為基礎的中醫病證系統診療和中藥作用分子機制等研究。系統生物學從整體出發，用“組學”手段研究由人體和共生微生物等構成的“超級生物體”的生理病理現象，與中醫藥基于整體觀的理念和方法論一致，是中醫藥學與西方醫藥學之間溝通的橋梁。研究中心以中醫藥的繼承與創新為指導思想，以中醫藥現代化、國際化為己任，一方面利用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、微生物組學等組學研究方法，采用“病-證-方”結合的體系思路，結合信息挖掘分析技術，進行中醫整體觀、治未病、辨證論治和方劑配伍等理論的生物學基礎研究，建立臨床適用的創新中醫辨證論治方法體系，并研發如組分配伍中藥復方等創新性中藥新藥；另一方面利用分子生物學基因操控等微觀研究方法，采用化學生物學的研究思路，尋找中藥中活性成分并闡明其活性的化學基礎和分子機制，并以活性小分子為工具考察其對生物體的擾動（干擾/調節過程），解析生物體的生理和病理過程，以期發現新型的藥物成藥分子靶點，為解析中藥多成分多靶點的作用機制和中藥傳統用途的拓展研發提供基礎。

圖2 中醫藥系統生物學研究概況示意圖

2.中藥系統藥理及精準用藥

中藥系統藥理學研究中心以系統生物醫學和中醫藥學術思想為指導，瞄準國際前沿和國家重大戰略需求，圍繞腫瘤、神經退行性疾病等重大疾病治療，發掘中藥有效成分，闡明藥物靶標和網絡藥理學調控機制，實現理論創新。建立藥效學以及基因、蛋白、藥物網絡分析等技術整合，對中藥進行多層次的系統研究，全面揭示中藥多成分、多靶點、多通路的整體協同作用的特點，為中醫基礎理論研究如復方配伍、性味歸經、病證關聯等研究提供新的方法學，從系統水平和分子水平系統，深刻地揭示中藥和機體的相互作用機制，指導中藥新藥開發。開展中醫藥精準醫學研究，針對目前中藥臨床藥學研究中存在的瓶頸問題，建立“藥物系統-生物系統”互作模式，指導中藥個體化精準用藥。

圖3 中藥系統藥理及精準用藥研究概況示意圖

3.系統藥代及新型遞藥系統

系統藥代及新型地藥系統研究中心圍繞當前中藥及天然藥物研發和臨床應用環節面臨的共性問題，旨在通過研究策略和方法學的創新，系統開展中藥及天然藥物的成藥性評價及優化、化學結構及劑型改造、中藥及天然藥物的毒副作用及不良反應等研究。同時借助系統生物學和藥代動力學研究手段，揭示中藥復方多組分的配伍機制和科學內涵，以及中草藥潛在的毒副作用及藥物相互作用等不良反應，助力中藥及天然藥物的新藥研發及臨床應用。主要研究內容如下：

（1）藥代屬性評價關鍵技術研究：通過發展人源性ADME（吸收、分布、代謝、排泄）屬性的高效評價技術、藥物代謝酶活性的實時定量評估技術、藥物代謝產物的高效表征與制備技術、中藥入血成分(含代謝產物)的早期毒性及藥物相互作用風險評價技術等關鍵技術，最終在靶點、組織制備物、細胞、活體等多個層面構建適于中藥多組分的藥代屬性評價與優化體系。

（2）中藥系統藥代動力學研究：系統開展中藥復方、中藥材及中藥化學物質組的ADME及藥代屬性評價，發覺中藥物質組/代謝產物的ADME行為及潛在毒副作用，從藥代動力學層面揭示中藥復方多組分的配伍機制和科學內涵；對于在成藥性上存在顯著缺陷的中成藥/天然藥物，針對性的提出增效減毒的復方配伍新策略和去粗取精的組方優化策略，并對優化后的組分進行系統評價和驗證。

（3）中藥新型給藥系統研究：基于中醫藥理論和系統藥代動力學理論，利用納米靶向技術等前沿技術設計研發中藥新型納米靶向遞藥系統，借助納米技術提高傳統中藥的ADME行為，減毒增效，促進傳統中藥及天然藥物在腫瘤和腦部疾病等重大/難治性疾病治療中的應用。開展中藥納米靶向給藥系統對疾病微環境調控作用及其機制研究，闡明中藥納米制劑的作用基礎和作用機制，研發具有自主知識產權的創新藥物。

圖4 系統藥代及新型遞藥系統研究概況示意圖

4.中醫藥大數據分析

中醫藥大數據分析中心主要開展定量藥理學、中藥復方的高通量組學及網絡藥理學分析等研究。中藥復方的高通量組學研究主要通過臨床及體內體外實驗樣本進行轉錄組、蛋白組、表觀組及代謝組等多組學聯合分析，探索中藥復方在疾病治療、預防等方面的作用機制及可能的潛在分子標志物。中藥復方的網絡藥理學研究主要通過靶點數據庫的構建、預測及分子對接等技術，構建中藥復方的藥物-靶點-疾病生物網絡，結合高通量組學數據分析結果，探索中藥復方在治療疾病過程的重要藥物組成及重要的蛋白靶點。

通過建模與模擬的方法從中醫藥大數據中挖掘潛力組方的療效分布、療效影響因素、安全性等核心信息，形成有效證據群，最終獲得組分合理、劑量恰當、配比合適的優勢組方，用于新藥開發。該研究方向鄭青山教授是中國藥理學會定量藥理學專業委員會主任委員，先后擔任過多屆“國際定量藥理學與新藥評價會議”大會主席，其編制的大型醫藥計算軟件（DAS），在國內影響巨大，全國用戶已達1200家并開始向海外拓展，幾乎涵蓋全國所有醫藥院校和大型研究所。近5年用戶獲40個新藥證書，其中I類新藥12個。另外，鄭教授還編制了基于網絡的電子化臨床數據采集與管理系統（DAS for eCDM），已進行310個藥物臨床試驗，病例累計33.59萬個。