基于復雜網絡的名中醫診治肺癌用藥規律分析＊

申剛磊，胡孔法,＊＊，楊 濤，胡晨駿，何 菊＊＊

（1.南京中醫藥大學無錫附屬醫院 無錫 214071；2.南京中醫藥大學 南京 210023）

1 引言

據國家癌癥中心2018年2月發布的全國癌癥最新統計數據，腫瘤發病率為278.07/10萬，全國新發惡性腫瘤病例數為380.4萬，平均每天有15余萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個人被確診為癌癥。肺癌每年發病約78.1萬，其發病率、死亡率居各類腫瘤之首，現在已成為惡性腫瘤的主要死因之一。隨著現代醫學的發展，診療技術手段的提高，肺癌患者生存率也有了一定的提高，但效果仍不盡如人意。肺癌早期因為沒有特異性癥狀或體征，而容易被忽視，大多患者確診之時就已進入晚期，從而失去最佳手術時機。多數患者在接受手術、放化療及生物治療后體質明顯開始下降，免疫力減弱，并且還容易出現復發和轉移，預后較差。中醫在肺癌治療、術后調理等方面具有優勢[1]，大量實踐證明，在手術、放化療和靶向藥物等治療的基礎上，發揮中醫藥優勢全身調治，有助于患者體質恢復、減輕治療的毒副反應、增強療效、改善患者的生活質量，并延長生存期[2]。近20年來，有大量文獻報道了中醫藥治療肺癌的研究成果，證實了中醫藥在改善臨床癥狀，提高生活質量和防治并發癥等方面優勢明顯，特別是名中醫的臨床療效顯著[3,4]。三甲中醫醫院腫瘤科擁有龐大的肺癌患者數量，醫院內名中醫在中醫藥理論的指導下治療肺癌疾病，擁有著豐富臨床治療經驗，在臨床過程中能夠把中醫藥理論和前人治療經驗與現在的臨床實踐相結合，用中醫藥理論指導臨床實踐，從整體觀念出發，重視標本變化，辨證論治，有效解決臨床治療過程中的疑難問題，臨床療效顯著，代表了當前中醫治療肺癌疾病的較高水平。

表1 病機頻數分布

中醫理論是一套科學完整的理論體系，其蘊含著豐富的核心內涵，名中醫對肺癌疾病的認識有一定的共性規律。名中醫們在長期的肺癌治療實踐中形成了獨特的疾病認識和處方用藥特點。共性的規律有利于理論形成和推廣應用，但缺乏臨床應用的針對性；個性用藥的差異體現了特色和療效上的優勢，但是難于總結和提煉。作為三甲中醫醫院名中醫代表了中醫治療肺癌疾病的較高水平，認識和掌握其辨證施治的共性規律和個性差異為深入挖掘疾病病因病機、證候及方藥規律等基礎理論提供依據，也是中醫繼承和發展的重要基礎。

名中醫在中醫藥理論的指導下治療肺癌疾病，其辨證論治、遣方用藥過程具有復雜性和模型性等特點，中藥方劑的配伍過程具有多尺度復雜網絡特征，是一個典型的復雜網絡系統[5]。復雜網絡是研究復雜系統的一種角度和方法，它關注系統中個體相互關聯作用的拓撲結構，是理解復雜系統性質和功能的基礎?；谌字嗅t醫院名中醫治療肺癌的臨床電子病歷大數據，借助復雜網絡算法，深入挖掘名中醫臨床治療肺癌用藥規律，對于深入了解肺癌病因病機、揭示其診治規律、拓寬辨治思路、提高臨床療效具有重要的指導意義。

2 資料及方法

2.1 數據來源

本文肺癌病歷和處方數據來源于國內某三甲中醫醫院，選擇在2016年1月-2017年12月期間在該院就診的肺癌患者電子病歷與電子處方數據。

2.2 納入標準

該三甲中醫院院級以上名中醫，接診的西醫第一診斷為肺癌，采取保守治療，服用中藥湯劑，隨訪預后有明顯改善的患者。要求患者病歷檔案信息完整，包括患者的基本信息、就診時間，復診時間、證型、舌苔、脈象、門診病歷、電子處方等。

2.3 排除標準

排除病歷資料不完整，隨訪治療后及預后未明顯改善的患者。

2.4 數據處理

對采集收集的電子病歷與電子處方數據進行病歷文本與方藥后結構化與標準化處理，包括補全方藥信息、去除重復中藥、中藥組合與拆分、中藥方藥結構化與異名同義規范化預處理，將相似的證型診斷名稱合并為一個標準證型名稱，并去除重復項[6]。借助基于復雜網絡算法的數據挖掘分析工具Liquorice，對處理后的結構化標準數據進行分析，以挖掘名中醫治療肺癌的辨證與處方用藥規律。重點對名中醫的肺癌電子處方數據進行挖掘分析并生成多尺度的骨干網絡，然后對生成的骨干網絡中的節點進行聚類分析，將關系緊密的中藥聚集為中藥組，找出相關證型對應的核心方藥，以分析核心方的用藥特點及規律，為總結名中醫治療肺癌經驗，分析處方用藥規律提供數據支持[7]。

3 結果

3.1 一般結果

本項目研究共收集肺癌患者201例，其中男性136例，女性65例，最小年齡34，最大年齡79歲，平均年齡56.5歲，有效中藥電子處方1175張，中藥403味。對處方中的證型進行頻次統計分析，其中頻數大于100的高頻次病機依次為氣陰兩傷、痰淤熱毒、癌毒走注、痰淤郁毒、熱毒痰瘀、痰瘀郁毒阻肺（表1）；對處方中的中藥進行頻次統計分析，其中使用涉次大于等于250的高頻次中藥依次為北沙參、南沙參、麥冬、山茨菇、澤漆、太子參、仙鶴草、貓爪草、白花蛇舌草、炙僵蠶、炙鱉甲、腫節風、制南星、法半夏、生黃芪、露蜂房、半枝蓮、天門冬、生薏苡仁、炙桑白皮等，共30味（表2）。

3.2 肺癌處方中藥的復雜網絡

當一個系統內有大量相互作用的元素構成并產生平衡時，會形成一種內聚結構，而其整體的行為超過了所有構成元素行為之和，此系統稱為復雜系統。構成復雜系統的元素之間因某種潛在關系而相互連接，并形成節點，節點間又有數量不等的連接，從而形成復雜網絡。組成復雜網絡的節點元素間的大量連接形成了相對穩定的功能團，該功能團可以反映整個網絡的全部特性[8]。中醫的辨證論治遣方用藥過程符合復雜系統的特征，辨證有主證、兼證、變證、夾雜證之分，治則有標本輕重緩急之別，治法有汗吐和下清溫消補之異，用藥有君臣佐使主次搭配關系[9]。臨床中醫師的辨證論治遣方用藥過程構成了一個典型的復雜網絡系統，在這個復雜網絡系統中，一個節點代表一個證型，節點之間的連線代表證型之間的關系。代表證型的節點相關聯連線數量稱為關聯度，又叫節點度，節點度的多少可以代表節點在網絡中的重要性[10]，節點度越大對應的節點越大，說明其在整個診療復雜網絡中的重要性越大。

表2 處方中藥頻數分布

圖1 核心藥物網絡

圖2 證型-中藥復雜網絡

表3 證型-中藥分類表

將1175張中藥處方數據導入Liquorice系統進行分析，并將置信度設定為0.95，生成多尺度的骨干網絡圖，通過調整節點度閾值（邊值為節點度值）和聚類系數，得到處方核心藥物網絡（圖1）。將標準證型和中藥同時導入系統，并全部納入復雜網絡的計算過程，然后對生成的多尺度骨干網絡進行聚類分析，將聚類系數設定為60，生成相應的證型-中藥多尺度網絡圖譜（圖2），最終得到證型-中藥聚類表（表3）所示。

其中相同顏色且有實線連接的網絡節點視為一類，最終得到病機-中藥分類表（表3）。

4 分析及討論

4.1 證型分析

對肺癌證型數據進行挖掘分析，氣陰兩傷的頻數最高，達到了741次，占總病機數的34%；痰瘀郁肺為529次占18%；癌毒走注為529次占17%；熱毒痰瘀為139次占10%。由此可看出肺癌的主要證型為氣陰兩虛和痰瘀郁肺。

肺氣虛的病人容易感受外邪，外邪留在體內難以去除，并導致氣機運行不通暢，最終引起痰凝血瘀，時間久了便會生出癌毒，繼而結為癌腫；其中正氣虛多為肺陰虛，癌毒容易走注，且具有易復發、易擴散、易轉移的特性，肺癌患者通常在西醫的手術后和放化療治療后，在有效控制癌腫的同時也會損傷元氣，耗傷氣陰，所以肺癌病患多為氣陰兩傷。

痰瘀郁肺，肺臟的癌變除了會引起肺經和肺臟的病變外，由于五臟五行的生克制化日久也會引起其他的臟腑的病變。肺氣虛，肺絡不和，飲停胸脅久而化生痰瘀郁阻肺絡，同時也會導致肝失疏泄，肝氣瘀滯；正氣虛則肺脾失養，久必會引起脾腎虧虛，甚或造成肝腎不足，肺癌的后期多會出現大虛之象。早期肺癌病位在肺臟以標實為主，后期則會傳至五臟六腑，走注遍布周身，肺癌的病理性質與癥狀多為虛實夾雜，隨著病情發展，正氣越來越虛，邪氣越來越盛，肺癌的中期會出現本虛標實，肺癌的后期主要以本虛為主[11]，從肺癌證型數據復雜網絡的聚類結果也體現了這一特點。

4.2 用藥規律分析

臨床中醫師開具中藥處方，根據辨證結果“有是證用是藥”而開具相應的中藥，然后再依據相關主證和兼證進行加減。中藥處方中藥物的分布是非隨機的,并且具有復雜網絡多尺度網絡的特點,通過復雜網絡多尺度網絡的分析可以深入挖掘處方藥物之間的潛在規律[12]。

從中藥處方數據挖掘分析的結果可知，頻數排在前10位的中藥是北沙參、南沙參、麥冬、山茨菇、澤漆、太子參、仙鶴草、貓爪草、白花蛇舌草、炙僵蠶。對頻數較高的常用中藥功能進行分類，北沙參、南沙參、太子參、麥冬等藥多用于益氣養陰；半夏、山茨菇、天南星、炙鱉甲、腫節風等藥多用于化痰散結；半枝蓮、白花蛇舌草、紅豆杉等藥多用于抗癌解毒；仙鶴草、旋覆花、茜草根等藥多用于活血通絡；桑白皮、法半夏、知母等多用于清肺化痰；露蜂房、炙蜈蚣等多用于攻堅散結；白術、茯苓、神曲、陳皮等多用于健脾和胃。

從證型與中藥的聚類關聯分析結果可以看出，肺癌隨著病情的發展，不同階段出現不同證型，整體來看主要證型為氣陰兩傷、痰瘀郁肺、癌毒走注和肺絡不合。不同證型對應的核心方的藥物組成通常也不一樣，當主證為氣陰兩傷時，常用的中藥為北沙參、南沙參、太子參、麥冬等；證型為痰瘀郁肺時常用的中藥為炙鱉甲、山慈菇、澤漆、貓爪草等，證型為熱毒痰瘀時常用的中藥有白花蛇舌草、半枝蓮、腫節風等；證型為癌毒走注時常用的中藥有炙鱉甲、露蜂房、炙蜈蚣等；證型為肺絡不和時常用的中藥有旋覆花、茜草根、郁金、降香等。這些證型有時在不同發病階段會出現以某個證型為主，同時兼有其它證型，臨床用藥過程中會根據實際情況，隨證加減。

臟腑功能失調、氣血郁滯等內外多因素的誘導下會產生一種特異性的致病因子癌毒，癌毒的產生將進一步加重臟腑功能的失調和氣血的郁滯，從而更容易產生痰、瘀、郁、熱等病理性因子，其互為因果，循環如端。治療上以抗癌解毒為根本，具體可分為化痰、祛瘀、理氣、清熱、祛濕、祛風、補虛、攻毒等8種治法[13]。在分析的1175張中藥電子處方中，頻數大于等于250的中藥有30味，其中抗癌解毒的中藥有天南星、山慈菇、僵蠶等化痰毒；鱉甲、仙鶴草、紅豆杉等祛瘀毒；白花蛇舌草、半枝蓮等清熱毒；生薏苡仁祛濕毒；腫節風、露蜂房等祛風毒；羊乳、仙鶴草、鱉甲等扶正補虛。

5 小結

使用復雜網絡數據挖掘技術，挖掘分析名中醫治療肺癌的用藥規律，根據復雜網絡生成的網絡圖譜，可以直觀展示臨床中醫師的肺癌辨證施治、遣方用藥的規律，以及不同證型對應的核心藥物組方。通過復雜網絡數據挖掘技術分析出證型與藥物之間的關聯關系，該方法對傳承名中醫治療肺癌的優秀經驗，指導臨床診療與用藥實踐具有較大的現實意義。