基于中醫傳承輔助平臺探索胡曉梅治療骨髓增殖性腫瘤的用藥規律＊

朱世榮，李雨蒙，王明鏡，趙 攀，范 騰，朱千賾，馬俊麗，曲文聞，宋敏敏，胡曉梅＊＊

（1.北京中醫藥大學 北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091；3.中國中醫科學院研究生院 北京 100700；4.北京市昌平區南口醫院 北京 102202；5中國藏學研究中心北京藏醫院 北京 100029）

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPNs）是一種以一系或多系血細胞過度增殖為特征的造血干細胞克隆性疾病。典型的MPNs包括真性紅細胞增多癥（PV）、原發性血小板增多癥（ET）及骨髓纖維化（MF）。其主要并發癥是血栓形成和出血，這是患者致殘率和死亡率的主要原因[1,2]。目前本病的研究熱點主要集中在一些基因突變上，如JAK-2/V617F、CALR、MPL等，這些基因突變的發病機制尚未完全明了，但與MPN預后密切相關[3]?，F代醫學主要采用抗血栓形成、細胞毒性藥物、切脾等治療方法，但其毒副作用較明顯，患者不能長期耐受，因而療效受到限制。中醫藥在治療慢性血液病中有很強的優勢，可以降低西藥毒副作用、改善患者癥狀，從而提高生活質量，延長生命。

胡曉梅從事中醫血液病臨床、科研30余年，積累了豐富的臨床經驗，形成自己的思辨特色。本文將從胡曉梅治療MPNs的門診病例入手，借助中醫傳承輔助平臺（V2.5）4,5]，運用規則分析、復雜系統熵聚類等數據挖掘方法，總結其方藥規律與診療經驗，為MPNs的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2005年1月1日—2018年6月31日中國中醫科學院西苑醫院胡曉梅門診MPNs患者的治療處方。

1.2 處方篩選

參照2016年WHO關于骨髓增殖性腫瘤的診斷標準[6]，共有55例患者符合MPNs診斷標準，其中1例合并嚴重心臟疾病，4例數據收集不完整，總計收集50例完整病例。

表1 50首處方中患者癥狀頻次分布

表2 50首處方中藥物四氣五味分布

表3 50首處方中藥物歸經分布

表4 50首處方中出現藥物頻次≥20的藥物

1.3 分析軟件

中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.4 處方錄入與核對

將上述篩選的處方錄入中醫傳承輔助系統?？紤]錄入過程中可能出現的人為失誤，在錄入完成后，由2人負責數據審核，以確保數據準確性及挖掘結果的可靠性。

1.5 數據分析

通過“中醫傳承輔助平臺”中的“統計報表系統”及“數據分析系統”進行數據的統計分析，包括癥狀統計、頻次統計、組方規律、新方分析。

2 結果

2.1 50首處方中患者流行病學統計

統計胡曉梅門診就診的MPNs患者50例，其中男性24例，女性26例，最小年齡14歲，最大年齡86歲，中位年齡52歲。

2.2 癥狀頻次統計

對錄入的50首處方中患者的癥狀進行頻次統計，共59個，將頻次≥5的癥狀按照由高到低的順序排列（表1）。

2.3 用藥四氣五味統計

統計50首處方中藥物的“四氣”、“五味”歸屬?？梢钥闯?，四氣分析中，藥物以寒性為主（290）、溫性次之（225）。五味分析中，苦味藥物使用最多（420）、甘味次之（308）（表2）。

2.4 用藥歸經統計

統計50首處方中藥物的歸經分布，結果顯示肝、脾、腎三經用藥頻率最高（表3）。

2.5 用藥頻次統計

對錄入數據庫50首處方中的藥物進行“頻次統計”，可得到111味中藥。其中使用頻次在20以上的藥物有15味。使用頻次由高到低分別是柴胡、赤芍、生地黃、紅花、川牛膝、莪術、當歸、川芎、半枝蓮、枳殼、炙甘草、桃仁、龍膽、龍葵（表4）。

2.6 用藥模式及網絡展示

2.6.1 用藥模式

由于置信度、支持度設置過高時結果很少，故設置支持度為22（約相當于整體數據的20%）。共包含中藥9味，即紅花、赤芍、柴胡、枳殼、川牛膝、莪術、白花蛇舌草、半枝蓮、生地黃。這9味中藥組成胡曉梅常用的用藥模式，包括角藥和對藥（表5，6）。

2.6.2 規則分析

支持度是指所選組合在整體數據樣本中出現的次數。在本研究中，由于置信度、支持度設置過高時結果很少，因此設定支持度為22（相當于整體數據的20%），置信度為0.95，共有20條數據，9味中藥。這9味藥物組合可以看作是治療MPNs最常用、最核心的藥物組合（表7）。

2.6.3 網絡展示

網絡展示功能將支持度≥40%所體現的用藥模式中包含的中藥藥物之間的關聯性進行網絡化展示（圖1）。

2.7 基于無監督的熵層次聚類新處方分析

根據篩選出的方劑數量、綜合經驗判斷和不同參數提出數據的預讀，選擇相關度為8，懲罰度為2，進行聚類分析。通過無監督的熵層次聚類算法提取相關組合，進一步聚類得到治療MPNs的新處方8個（表8，圖2）。

3 討論

中醫雖無MPNs病名，但其臨床表現古籍中均有論述。如《靈樞·海論》云:“氣有余者，氣滿胸中，脘息面赤……血有余則長想其身大，恍然不知其所病。”、《溫疫論補注·蓄血》中記載“邪熱久羈，無由以泄，血為熱搏，留于經絡，敗為紫血”、《靈樞經脈》謂“血不流則髦色不澤，故其黑如漆柴者”，這與真性紅細胞增多癥患者出現皮膚黏膜紅紫表現相似。《金匱要略》所言:“內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑?！边@與MPNs患者出現微循環障礙及高粘血癥時的表現相似等。以及《靈樞·邪氣臟腑病形》載:“肝脈急甚者為惡言，微急為肥氣，在脅下若覆杯?！?、《諸病源候論》云:“瘀久不消，則變成積聚癥瘕也”、《素問·舉痛論》中記載:“血泣不得注于大經，血氣稽留不得行，故宿昔而成積矣”均與MPNs患者所出現的巨脾、肝大相似。可見，本病可歸于中醫學“血實”、“瘀血”、“癥瘕”等范疇。經過大量的探討與研究，中醫血液病專家建議本病命名為“血積”[7]。

表5 50首處方中對藥用藥模式（支持度20%）

表6 50首處方中的角藥用藥模式（支持度20%）

圖1 藥物之間的關聯性網絡化展示

表7 50首方劑中藥物的關聯性分析（置信度95%）

表8 治療MPNs的新方組合

本文基于中醫傳承輔助平臺（V2.5），對胡曉梅門診50例MPNs患者癥狀、用藥的四氣、五味、歸經進行分析可以看出，居于前6位的癥狀為頭痛、頭暈、乏力、氣急易怒、腹脹、眠差。四氣主要以寒、溫、平為主。五味以苦、甘、辛為主。歸經主要歸肝、脾、腎。從癥狀而言，頭痛、頭暈、氣急易怒、睡眠欠佳主要責之于肝，乏力、腹脹主要歸于脾腎。結合用藥歸經，肝、脾、腎為其病位所在。從四氣而言，雖寒藥居多，但溫藥亦多見，體現在病性上多反映了病之標多為熱性，而病之本多以虛為主，故以溫藥補之。從五味而言，以苦、甘、辛為主，苦者，能瀉、能堅。瀉者，瀉上、中、下三焦之熱邪，堅者，體現在本類處方中主要為養腎陰清肝火。甘者，能補、能和、能緩。補者以補脾腎之虛，和者，和中焦，緩者，緩解毒化瘀藥性之峻烈。辛者，行氣而活血也。三者相合瀉火解毒而緩中，行氣活血而散邪，祛邪解毒而不傷正。無論從患者癥狀或藥物四氣、五味、歸經均可看出本病本虛標實之性，即脾腎虧虛為本，毒瘀阻滯為標。

從使用藥物頻率上看，居于前15位的藥物為柴胡、赤芍、生地黃、紅花、川牛膝、莪術、當歸、川芎、半枝蓮、枳殼、炙甘草、桃仁、龍膽、龍葵?？梢钥闯?，這些藥物主要是由血府逐瘀湯或龍膽瀉肝湯化裁而成。胡曉梅認為本病病位在肝、脾、腎，病性屬本虛標實。脾腎虧虛為本，毒瘀阻滯為標，立益氣活血解毒之大法。然本病標實多于本虛，故潛方用藥多選血府逐瘀、龍膽瀉肝之類以瀉肝火、化瘀血，冀破毒瘀互結之勢，稍加益氣健脾之藥扶正祛邪兼顧。在臨床上，若患者血瘀較重，多用土鱉蟲、全蝎以活血破血。若有基因突變，多用半枝蓮、白花蛇舌草等解毒之品。若正虛明顯，多在活血解毒基礎上加黨參、炒白術、炙甘草等益氣扶正之品。該病在演變過程中內邪滋生與正氣虧損伴隨疾病始終，多表現為正氣不足而難以解毒化瘀，同時毒附于瘀而難以清解，瘀附于毒而難以疏通，從而形成毒瘀交阻、耗傷正氣之勢。扶正貫穿始終，祛邪重在解毒，化瘀有助于解毒[9,10]。扶正、祛瘀、解毒三者相合，多獲良效。

圖2 治療MPNs新方組合的網絡展示

從用藥模式可以看出，胡曉梅用藥主要包含對藥與角藥兩種。對藥指成對使用的藥物，針對某一證型或癥狀所應用。角藥[8]介于中藥與方劑之間，在一定層面，更能反映醫家用藥思路。在50首方中，胡曉梅常用的是紅花-柴胡、紅花-枳殼、紅花-莪術及紅花-赤芍-柴胡，尤以紅花-柴胡為主。紅花入血分，活血化瘀以通絡，柴胡入氣分，行氣疏肝而止痛，兩藥相合，一氣一血，體現著治肝必以“補肝體，疏肝用”為總則。肝能調達，方可發揮化瘀血、解熱毒之功。

基于無監督的熵層次聚類形成的8首新方亦體現益氣解毒化瘀之治療大法，同時結合不同患者的臨床特點，辨證加減。8首新方中多以活血解毒藥為主，如桃仁、紅花、當歸、龍葵、半枝蓮等，亦有薏苡仁、炙黃芪、炙甘草、黨參、炒白術、茯苓等益氣扶正，其療效有待進一步臨床實踐。

從以上結果可以看出，通過中醫傳承輔助系統能夠較準確地挖掘出胡曉梅治療MPNs的臨床用藥規律，為治療MPNs用藥進行了有益的探索，也為臨床或基礎研究提供了依據。