基于國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)的治療心律失常的中藥配伍規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究＊

張雨晴，何慶勇，劉旭東，高 雅，鐘小雪，吳海芳

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 北京 100029）

心律失常是心臟起搏和傳導(dǎo)功能紊亂而發(fā)生的心臟節(jié)律、頻率或激動(dòng)順序異常[1]，是心血管疾病中的常見病，我國(guó)患有心血管疾病的人群中心律失常的發(fā)生率高達(dá)26.8%[2]。目前針對(duì)心律失常的治療手段有抗心律失常藥物治療、人工起搏治療、射頻消融等，其中藥物治療是主要的治療手段。雖然現(xiàn)有的抗心律失常藥物如胺碘酮等在治療嚴(yán)重的心臟疾病中使用廣泛，但常常存在一定的副作用，如致命的心率過(guò)緩、肺纖維化等[3-4]。中藥治療心律失常已被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床，經(jīng)臨床試驗(yàn)表明具有積極的治療意義，且少有不良事件報(bào)道[5-6]。本文檢索國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心律失常、心悸的方劑專利295條，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），進(jìn)行用藥統(tǒng)計(jì)與配伍規(guī)律分析，以求為現(xiàn)代中醫(yī)臨床及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索方法

方劑數(shù)據(jù)來(lái)源于中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫(kù)。進(jìn)入國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)專利檢索及分析界面，運(yùn)用高級(jí)檢索功能，檢索治療心律失?；蛐募碌闹谐伤幓蚍絼┌l(fā)明，檢索時(shí)間為2016年11月7日，制定檢索式為：發(fā)明名稱=（心律失常or早搏or房早or室早or心悸）AND摘要=（中醫(yī)or中藥or方劑or中成藥）。檢索所得專利條目申請(qǐng)時(shí)間為2000年9月1日至2016年10月1日。共檢索得到專利條422條。

表1 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻證候（頻次≥8）

表2 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻單藥（頻次≥60）

圖1 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻單藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①專利公開級(jí)別為A（注：A類專利的公開級(jí)別為發(fā)明專利申請(qǐng)公布）；②專利適應(yīng)癥為心率失常，或早搏，或心悸，或其他疾病合并有心律失常癥狀；③專利方劑內(nèi)容為具體中藥組成，包括少數(shù)民族醫(yī)藥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①方劑劑型不同但中藥組成重復(fù)的專利；②中藥組成描述不完整的專利。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

將符合條件的295條方劑專利錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）方劑管理模塊，每條數(shù)據(jù)錄入專利公開號(hào)、中藥組成、證候類別。雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類[7-8]進(jìn)行組方規(guī)律分析：①在“報(bào)表統(tǒng)計(jì)”模塊統(tǒng)計(jì)行證候分布統(tǒng)計(jì)，在“數(shù)據(jù)分析”模塊行藥物頻次統(tǒng)計(jì)；②基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法，調(diào)整支持度、置信度參數(shù)，于數(shù)據(jù)分析模塊行高頻對(duì)藥、高頻角藥、配伍規(guī)律分析，并展示復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；③基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、改進(jìn)的互信息法，調(diào)整相關(guān)度、懲罰度參數(shù)，得出聚類組合，重新提取組合，通過(guò)熵層次聚類算法，提取核心組合、生成候選新方，并展示復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 主治證候分布

頻次前10位的證候按頻次由高到低排列（表1）。

2.2 高頻單藥統(tǒng)計(jì)

納入數(shù)據(jù)庫(kù)的295方中，共涉及單藥743種，平均用藥13.132±6.449味，最多45味，最少1味。頻次最高的藥物出現(xiàn)132次，頻次最低的藥物出現(xiàn)1次，頻次不低于60的藥物有12味。其中甘草出現(xiàn)132次，包含甘草57次（19.32%），炙甘草75次（25.42%）；黃芪出現(xiàn)70次，包含黃芪66次（22.37%），炙黃芪4次（1.36%）。從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖可見，12味高頻單藥的配伍中心為丹參（103，34.92%）與麥冬（99，33.56%）。12味高頻藥按頻次從高到低排列（表2），復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示（圖1）。

2.3 高頻對(duì)藥、角藥統(tǒng)計(jì)

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法，設(shè)置支持度35，置信度0.6，得出頻次不低于35的高頻對(duì)藥10組，按頻次由高到低排列見表3，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。設(shè)置支持度20，置信度0.6，得出頻次不低于20的角藥5組按頻次由高到低排列（表4），復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示（圖3）。

2.4 配伍規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法，設(shè)置支持度20，置信度0.6，得出配伍規(guī)律9條，按置信度由高到低排列（表5），復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖（圖3）。經(jīng)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖展示，丹參與其余中藥配伍關(guān)聯(lián)最多，在圖示21味單藥中，與除白芍、郁金、龍骨、牡蠣4味之外的17味藥物皆有配伍關(guān)聯(lián)，其次為酸棗仁、麥冬、當(dāng)歸。

2.5 核心組合與候選新方

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、改進(jìn)的互信息法，設(shè)置相關(guān)度6，懲罰度4，得到375條2味藥的聚類結(jié)果，重新提取組合，得到3味藥的核心組合10組,相關(guān)內(nèi)容見表6、圖4，候選新方5個(gè)（表7，圖5）。

表3 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻對(duì)藥（頻次≥35）

表4 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻角藥（頻次≥20）

表5 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的藥物配伍規(guī)律

表6 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的核心組合

表7 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的藥物配伍規(guī)律

3 討論

圖2 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻對(duì)藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

圖3 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的高頻角藥與配伍規(guī)律的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

圖4 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的中藥核心組合的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

圖5 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的候選新方的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

心律失常臨床癥狀表現(xiàn)為心悸，胸悶，喘憋，脈律不齊等，在中醫(yī)學(xué)中歸于“驚悸”、“怔忡”的范疇，常統(tǒng)稱為“心悸”。自漢代張仲景在《金匱要略》中以“驚悸”名之并列方藥治之，漢以降醫(yī)家對(duì)其治療多有論述，為現(xiàn)代中醫(yī)臨床

提供了基本的治療思路。隨著自然環(huán)境的改變與人類生活習(xí)慣的變化，心悸的病

機(jī)與證候已逐漸演變，以古方思路治療心律失?？植荒芡耆珴M足現(xiàn)代中醫(yī)臨床的需要。國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中所載治療心律失常的方劑與中成藥發(fā)明，多為經(jīng)過(guò)現(xiàn)代

臨床檢驗(yàn)的、行之有效的中藥配方。故本研究利用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)的互信息法與熵方法，挖掘國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常的中藥配伍規(guī)律，為臨床治療及研發(fā)治療心律失常的中藥新藥提供參考。

本研究統(tǒng)計(jì)得出國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心悸的中藥方劑證候分型頻次最高者為氣郁絡(luò)阻證（132,44.75%）,提示所錄295條專利中有44.75%的方劑主治或兼顧了氣郁絡(luò)阻的證候。其余高頻證候有陰陽(yáng)兩虛證（110，37.29%）、心神不寧證（74，25.08%）、氣陰兩虛證（45、15.25%）。筆者曾挖掘漢以降著名醫(yī)家對(duì)心悸的證候分類得出最高頻證候?yàn)殛庩?yáng)兩虛證（85，42.5%），氣郁絡(luò)阻證僅占4.5%[9]。研究結(jié)果提示，陰陽(yáng)兩虛證為心悸的基本證候，而氣郁絡(luò)組證在現(xiàn)代臨床更為多見。有研究顯示，針對(duì)1994-2005年間56篇關(guān)于心悸的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，心氣滯血瘀證占臨床基本證型的18.48%[10]，另一項(xiàng)在2006-2007年間的研究得出的數(shù)據(jù)為26.1%[11]。心悸為本虛標(biāo)實(shí)之病，以虛為本，常因虛致實(shí)。國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤論心悸亦有“氣虛致瘀”之論，常用益氣養(yǎng)血之方兼加化瘀通脈之藥[12]。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果與流行病學(xué)資料提示，氣郁絡(luò)阻為心律失常的臨床常見證候，常與基本證候陰陽(yáng)兩虛證及其他證候相兼出現(xiàn)。對(duì)心律失常的臨床治療與新藥開發(fā)中，當(dāng)以滋陰通陽(yáng)復(fù)脈法為主，同時(shí)兼顧理氣通絡(luò)的治法。

本研究得出國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心律失常高頻單藥前 4位為：甘草（132，44.75%）、丹參（103，34.92%）、麥冬（99，33.56%）、酸棗仁（92，31.19%）。炙甘草為漢代醫(yī)圣張仲景治療“脈結(jié)代，心下悸”的名方炙甘草湯的君藥，在現(xiàn)代臨床中亦廣泛用于心悸（心律失常）的治療[13-14]。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草中的成分甘草黃酮與甘草次酸均具有抗心律失常的藥理作用[15]。生甘草擅清熱解毒，炙甘草擅補(bǔ)中益氣，自漢以降至現(xiàn)代藥典皆將生甘草與炙甘草分作兩藥區(qū)別應(yīng)用[16]。本研究統(tǒng)計(jì)所得甘草使用頻次含甘草57次（19.32%），炙甘草75次（25.42%）。因?qū)＠d藥名多不規(guī)范，“甘草”可能是生甘草與炙甘草的統(tǒng)稱。根據(jù)證候分析得知，陰陽(yáng)兩虛證與氣陰兩虛證所占皆高，結(jié)合心悸病本虛標(biāo)實(shí)的病性，炙甘草可作為心律失常臨床治療與中藥新藥開發(fā)的首選單藥。

陶弘景《本草經(jīng)集注》記載丹參“苦，畏寒……益氣，養(yǎng)血，去心腹痼疾”?，F(xiàn)代臨床中丹參注射液、丹參滴丸等制劑已廣泛應(yīng)用于冠心病、心律失常的治療[17-18]。藥理研究表明，丹參能夠減少異常心電活動(dòng)與心律失常、抗血小板聚集、抗凝血[19-20]。丹參適用于心悸各證候兼有血瘀者。麥冬味甘、微苦，微寒，功用養(yǎng)陰生津，清心除煩。藥理研究表明麥冬具有抗心肌缺血、抗心律失常的作用[21]。麥冬適于心律失常兼陰虛者。陶弘景《本草經(jīng)集注》記載酸棗仁“味酸，平，主治……心煩不得眠”。藥理研究表明酸棗仁具有鎮(zhèn)靜、抗心律失常等作用[22]。酸棗仁適用于心律失常兼失眠、心神不寧者。心律失常臨床治療與中藥新藥開發(fā)中單藥可優(yōu)先考慮丹參、麥冬、酸棗仁。

本研究得出高頻對(duì)藥前3位為：麥冬-五味子（49，16.61%）、麥冬-丹參（45，15.25%）、丹參-當(dāng)歸（40，13.56%）。對(duì)藥在臨床運(yùn)用中能起到協(xié)同增效或減毒的作用，是最小的中藥配伍單位[23]。五味子酸、甘，溫，益氣生津，補(bǔ)腎寧神[24],具有保護(hù)心腦血管、鎮(zhèn)靜、催眠等藥理作用[25]。麥冬可與五味子協(xié)同使用，起到寧心滋陰安神的作用，適用于心律失常心神不寧、陰虛火旺證。麥冬與丹參協(xié)同可起到滋陰活血的作用，適用于心律失常氣陰兩虛或陰虛火旺證兼有氣郁絡(luò)阻證者。當(dāng)歸味甘、辛，性溫，養(yǎng)血活血，藥理研究發(fā)現(xiàn)其有效成分具有抗血小板聚集、抗心律失常等作用[26]。丹參、當(dāng)歸可協(xié)同用于心律失常氣郁絡(luò)阻證。高頻角藥前2位為：麥冬，丹參，五味子（25，8.47%）、炙甘草，麥冬，桂枝（22，7.46%）。其中炙甘草、麥冬、桂枝為治療“脈結(jié)代，心動(dòng)悸”的古方炙甘草湯的角藥配伍，益氣滋陰通陽(yáng)，適用于心律失常陰陽(yáng)兩虛證。

本研究得出置信度最高的配伍為牡蠣-＞龍骨（0.840）。牡蠣、龍骨早在漢張仲景《傷寒論》中“桂枝甘草龍骨牡蠣湯”、“柴胡加龍骨牡蠣湯”等方劑中被應(yīng)用治療煩驚、臥起不安、煩躁等證，后世醫(yī)家常二藥配伍同時(shí)使用治療心神不寧之證，合成龍牡。心律失常心神不寧證的臨床治療與中藥新藥研發(fā)中可優(yōu)先考慮龍骨與牡蠣配伍使用。高頻角藥與配伍規(guī)律的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示顯示丹參為配伍規(guī)律的中心點(diǎn)，與其余藥物配合使用應(yīng)用最廣，其活血祛瘀的功用適用于各類心律失常兼血瘀者，與證候分布和藥頻統(tǒng)計(jì)的結(jié)果相一致，提示各類型的心律失常治療中均可加用丹參。

本研究經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘提取出核心組合10組、候選新方5首。核心組合1澤瀉、琥珀、益母草提示治療心律失常可用利水活血止悸法；核心組合2半夏、竹茹、陳皮提示可用化痰理氣止悸法；核心組合3遠(yuǎn)志、伏神、柏子仁提示可用安神定志止悸法。候選新方1遠(yuǎn)志、柏子仁、酸棗仁、白芍、白術(shù)、木香提示治療心律失?？蓪幮陌采?、理氣柔肝作為擬方思路；候選新方2伏神、梔子、柏子仁、五味子、麥冬、生地黃提示可將養(yǎng)心安神，滋陰清熱作為組方思路。

本研究通過(guò)對(duì)國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療心律失常方劑的檢索、挖掘，篩選得出高頻單藥12味，高頻對(duì)藥10對(duì)，高頻角藥5組，2味藥的核心組合10組，候選新方5首?？偨Y(jié)了現(xiàn)代臨床治療心律失常專利發(fā)明的中藥配伍規(guī)律。因國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中的方劑跨越地域時(shí)間較廣，組方思路各異，某些藥物間聯(lián)系不十分緊密，使得本研究得出結(jié)論具有一定局限性，應(yīng)與臨床狀況互相參照應(yīng)用。