曲美他嗪聯合穩心顆粒治療擴張型心肌病所致心衰合并室性心律失常療效評價

李聰 高永紅

擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一種以左心室或雙心室擴大，心肌收縮期功能減退為主要特征的心肌疾病，以充血性心力衰竭、心律失常特別是頻發室性期前收縮（室早）及血栓栓塞等為主要臨床癥狀，我國發病率為13～84/10 萬[1，2]。目前病因尚不明確，可能為特發性、家族遺傳性、持續病毒感染、自身免疫性、酒精中毒等，因此尚無特效防治方法，當發展至心力衰竭和（或）出現嚴重心律失常時常需反復住院治療，目前臨床上多通過使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑等藥物改善神經內分泌功能、抑制交感神經、抗心律失常等效應來降低DCM 患者的住院率和死亡率，但往往患者心力衰竭及心律失常癥狀仍呈進行性發展，預后及生活質量有待進一步提升。近年來曲美他嗪作為新型抗心肌缺血藥物，在改善缺血性心臟病合并心力衰竭中的作用逐漸得到肯定[3]；同時，目前臨床常用抗心律失常藥物的致心律失常作用在大規模臨床試驗中也被證實[4]，因而受此啟發，本研究通過臨床研究旨在評估曲美他嗪聯合穩心顆粒對DCM 所致的中重度心力衰竭合并頻發室性期前收縮患者的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料2015年1月～2017年1月我院住院的疑診DCM 患者，入院后均行胸部X 線檢查、24h 動態心電圖、超聲心動圖、實驗室檢查（血尿常規、血生化、肝腎功能、電解質、凝血常規等）、6min步行試驗[5]明確診斷。納入標準：①符合1995年WHO/ISFC 指定的DCM 診斷標準[2]；②符合1928年NYHA 心力衰竭分級Ⅲ級、Ⅳ級；③頻發室性期前收縮符合LOWN 分級Ⅲ級以上者[6，7]（24h 動態心電圖室性期前收縮≥720/24h，包括單個出現、成對出現及多個連續出現）。排除標準：患有糖尿病、高血壓、冠心病、病態竇房結綜合征、其他嚴重心律失常、心包疾病、肺心病、肝腎功能不全及嚴重感染等患者及有長期大量飲酒史和妊娠患者。經篩選最終進入并完成整個療程的患者共46例，分為治療組與對照組，各23例，兩組性別、年齡、入院時心功能分級、入院時6min 步行試驗、入院時24h 室早發生次數及入院時LVEF 比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 研究方法將符合標準的患者按照入院先后進行編號，按照編號將患者隨機分為治療組及對照組，兩組患者均采用常規治療，給予血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA，如螺內酯）、利尿劑及洋地黃類（必要時應用）；治療組在上述藥物基礎上加用鹽酸曲美他嗪片[商品名：萬爽力，施維雅（天津）制藥有限公司，規格：20mg，國藥準字H20055465]20mg，口服，3次/d；穩心顆粒（山東步長制藥股份有限公司，規格：9g/袋，國藥準字Z10950026）9g，口服，3次/d，為期3個月。每月至少隨訪1次監督用藥情況，隨訪中患者如自動停藥即為退出本研究。

1.3 觀察及評價指標入選患者在用藥3個月后分別復查胸片、24h 動態心電圖、超聲心動圖、實驗室檢查（血尿常規、血生化、肝腎功能、電解質、凝血常規等）、6min 步行試驗等，觀察對比兩組組內治療前后及組間治療后心功能分級、6min 步行距離、24h 室早發生率及左室射血分數（LVEF），并對比治療前后有無因服藥造成的肝腎等重要臟器功能損傷等不良反應。心功能改善療效判定方法：①顯效：心功能改善Ⅱ級；②有效：心功能改善Ⅰ級；③無效：心功能無改善甚至出現病情惡化。6min 步行距離＜150m為重度心功能不全，150～425m為中度心功能不全，425～550m為輕度心功能不全。室性期前收縮療效判定參考標準[8]：①顯效：24h 動態心電圖早搏減少75%以上，且早搏均為單發者；②有效：24h 動態心電圖早搏次數較前減少75%以上，但仍有連續發作早搏者，或24h 動態心電圖早搏次數較前減少50%以上且均為單發，單一形態者；③無效：未能達到上述標準者。我院采用美國飛利浦公司CX-50 彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率2.5MHz），計算機自動計算LVEF 值。

1.4 不良反應監測治療過程中嚴格監測患者有無不適癥狀出現，及時檢測血尿常規、肝腎功能等實驗室指標，一旦出現不良反應即視為退出本研究。

1.5 統計學方法所有研究數據采用SPSS 17.0 統計軟件包進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，計量資料組間及組內比較采用配對t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間心功能改善療效比較經過3個月的藥物治療，治療組有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心功能改善的療效比較（例）

2.2 兩組間治療后24h 室性期前收縮療效比較經過3個月治療，治療組有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組24h 室性期前收縮的療效比較（例）

2.3 兩組間6min 步行距離及LVEF 比較藥物治療3個月后，治療組及對照組6min 步行距離與同組治療前比較均有顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組LVEF與同組治療前比較改善明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），但對照組LVEF與同組治療前比較無顯著改善，差異無統計學意義（P＞0.05），治療組無論是6min 步行距離還是LVEF改善狀況均較對照組改善明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組6min 步行距離及LVEF 比較（±s）

表4 兩組6min 步行距離及LVEF 比較（±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組別6min 步行距離（m）LVEF（%）治療組 治療前267.09±120.10 37.84±4.59 治療后318.53±114.39①②45.16±5.24①②對照組 治療前265.52±116.32 37.39±4.75 治療后281.04±99.76①37.93±3.96

2.4 安全性評價治療過程中患者均未出現因藥物引起的嚴重不良反應，治療前后血尿常規、肝腎功能、血生化、電解質及凝血常規等實驗室檢查均未出現嚴重異常，安全性可以肯定。

3 討論

擴張型心肌病的病理改變主要以心腔擴大、心肌細胞肥大、變性及不同程度的纖維化為主，導致心肌重量、心室容量增加和心室形態改變，使心肌細胞相對性缺氧，從而使糖酵解和脂肪代謝增強[9]，但據相關文獻報道[10]，脂肪酸作為心肌主要能量來源不如葡萄糖有效，二者產生等量三磷腺苷（ATP）的情況下前者要多消耗10%的氧。目前擴張型心肌病的治療主要以改善臨床癥狀、提高生存質量及延長生存時間為目標，包括限制體力活動、低鹽飲食等一般治療方法，藥物治療包括ACEI或ARB、β受體阻滯劑、MRA、利尿劑及洋地黃類等。而對于合并中重度心力衰竭的患者，除了穩定血流動力學、抑制神經內分泌激活外，改善能量代謝這一途徑也逐漸受到重視[11，12]。曲美他嗪作為一種新型的改善心肌能量代謝藥物，一方面可通過抑制長鏈3-酮酰輔酶A 硫解酶（3-KAT），在心肌缺血的情況下增加葡萄糖氧化的同時減少脂肪酸氧化消耗的氧，使有限的氧產生更多的ATP，保護慢性缺氧時的線粒體功能和能量代謝[13]；另一方面，曲美他嗪還具有減輕細胞內因無氧代謝增加引起的酸中毒、鈣超載、清除氧自由基和抗氧化等作用，從而可有效保護心肌、改善心肌的收縮功能，提高心功能和運動耐量[14]。

作為祖國醫學在中西醫結合治療領域的重要成果，穩心顆粒是國家中藥保護品種，其在治療快速型心律失常方面的臨床療效已被多項研究所證實，同時與常用抗心律失常藥物相比，應用過程中未見明顯致心律失常等不良反應，因此在臨床中逐步被重視。穩心顆粒主要是由甘松、黨參、三七、黃精、琥珀等中藥材組成，尤其甘松中含有的纈草酮是起到主要抗心律失常作用的成分[15]。纈草酮可以穩定心肌細胞膜，能夠使動作電位延長并阻斷折返激動，有效治療室性期前收縮等室性心律失常。穩心顆粒一方面具有上述直接抗心律失常作用，另一方面還可通過調整微循環，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血等途徑阻斷心律失常產生的病理生理基礎，從而間接達到抗室性心律失常的作用[16，17]。

本研究結果顯示，擴張型心肌病患者在常規治療的基礎上加用曲美他嗪和穩心顆粒，可以有效改善患者的心臟收縮功能，增加運動耐量，減少室性期前收縮次數且安全性好，引起的副反應少，作為治療擴張型心肌病所致的中重度心力衰竭合并頻發室性期前收縮的新途徑值得推廣。同時曲美他嗪對于減少室性心律失常及穩心顆粒改善中重度心力衰竭患者癥狀方面的作用國內外未見相關文獻報道，有必要在臨床中擴大樣本進一步觀察研究。