氟比洛芬酯聯合地塞米松用于PCNL 手術超前鎮痛及術后全身炎癥反應綜合征的臨床研究

陳清霞 葉燕樂 顏景佳 謝文欽 李順元 謝文吉

泌尿系結石是泌尿外科的常見疾病，經皮腎鏡碎石取石術（Percutaneous nephrolithotomy，PCNL）是治療上尿路結石特別是腎結石的常用手術方法，具有創傷小、出血少、術后康復時間短等優點。作為侵入性手術，疼痛仍是其主要手術并發癥，由于感染性結石、尿路梗阻、沖洗液高壓灌注、術中留置引流管等因素激發全身應激反應，全身炎癥反應綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發生率高，同時炎癥反應發生及細胞因子釋放，炎性細胞因子水平升高可使中樞和外周神經系統敏感性增強，導致痛覺過敏，給患者造成身體上的創傷，產生一定的心理、生理反應，降低患者的舒適感及影響術后康復。本研究探討氟比洛芬酯聯合地塞米松用于PCNL 手術超前鎮痛及抑制炎癥反應綜合征的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2014年6月～2016年12月收治的擇期行PCNL 手術患者180例，納入標準：結石負荷量＜2.5cm，ASAⅠ～Ⅱ級，無長期使用皮質醇激素病史，無糖尿病病史、支氣管哮喘病史、消化系統潰瘍史、藥物過敏史、凝血功能及肝腎功能明顯異常者。排除術前血常規、尿常規白細胞計數異常和/或發熱、尿培養有細菌患者。將入選患者按照隨機數字表方法隨機分為A、B、C 3組，每組60例。3組患者年齡、性別、體質量、結石負荷方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。根據《上尿路結石圍手術期抗菌素應用專家意見》，圍手術期選用抗生素頭孢呋新，總療程不超過24h。本研究獲得我院道德與倫理委員會批準并簽署知情同意書。

表1 3組術前一般資料比較

1.2 方法所有患者麻醉前30min靜注阿托品0.5mg。麻醉誘導時，先予以芬太尼4μg/kg、丙泊酚2mg/kg，再予以順阿曲庫銨0.1～0.3mg/kg 緩慢靜推，插入氣管導管后行機械通氣，持續吸入七氟醚、靜脈泵注瑞芬太尼維持麻醉，腦電雙頻指數（BIS）監護儀監測麻醉深度。A、B、C 3組分別于術前15min 靜脈注射地塞米松10mg、氟比洛芬酯1mg/kg、氟比洛芬1mg/kg復合地塞米松10mg。

1.3 觀察指標記錄3組術中麻醉時間、手術時間、術中瑞芬太尼用量、輸液量、患者蘇醒時間、拔除氣管導管時間。于術后清醒時（T1）、術后4h（T2）、術后24h（T3）進行疼痛評分，記錄T3 時外周靜脈血CRP 水平（免疫透射比濁法），術后24h 內惡心嘔吐發生率、SIRS 發生率。隨訪評價：①視覺模擬評分（VAS）評估鎮痛效果：0 分為無痛，10 分為難以忍受的劇痛。②術后SIRS 診斷包括下列兩項或兩項以上體征：體溫＞38℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸＞20次/min或動脈血二氧化碳分壓＜32.33mmHg；外周血白細胞＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒細胞＞10%[1]。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較用F檢驗，率的比較用卡方檢驗（Fisher 確切概率法），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

3組術中麻醉時間、手術時間、術中瑞芬太尼用量、輸液量、患者蘇醒時間、拔除氣管導管時間無統計學差異（P＞0.05），見表2。C組術后疼痛VAS 評分明顯低于A、B組，術后24h 測定CRP 水平明顯低于A、B組，SIRS 發生率低于A、B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 3組術中情況比較

表3 3組觀察指標比較

3 討論

腎結石及輸尿管上段結石是臨床常見的泌尿系統疾病，常采用經皮腎鏡碎石取石術治療，對比傳統的腎切開取石手術方式，PCNL 是種微創手術，但微創并不等于無痛，80%的患者術后承受不同程度的疼痛（中度、重度及極端疼痛）[2]，由于腎區穿刺通道引起的銳痛、操作過程中鏡鞘擠壓腎臟和腎盂內壓力變化引起的鈍痛、留置腎造瘺管、輸尿管內支架管及尿管刺激，還有沖洗液外滲刺激后腹膜等炎癥因素仍然會造成患者PCNL 術后疼痛。對于部分腎結石患者，由于結石完全梗阻，即使沒有癥狀，尿常規、尿培養正常，也不能完全排除腎內感染存在。在經皮腎鏡手術臨床實踐中，盡管操作者遵守無菌操作和患者術前應用預防性抗生素治療，由于很多泌尿系結石合并泌尿道感染、尿路梗阻，術中沖洗液高壓灌注，腎盂內壓波動極大，有時瞬間壓力可高達200mmHg，沖洗液可經腎盂腎盞逆流入血液，細菌及其內外毒素可通過返流至腎周或進入血液等途徑，使患者術后內分泌應激增強，引發中樞免疫炎性反應，誘發全身炎癥反應綜合征，有的患者甚至出現嚴重的膿毒癥危及生命而需要搶救，死亡率達20%～40%[3，4]。因此，該手術的危險性經常被低估，需要引起臨床上足夠的重視。

前列腺素是體內常見的炎性介質和致痛物質，可使痛覺感受器的敏感性增加，降低痛覺閾值。外周傷害感受器局部釋放大量炎癥介質，介導和維持局部炎癥反應，促進外周痛覺敏化，同時經傳入纖維進入中樞神經系統，產生細胞因子導致神經炎癥和中樞痛覺敏化[5]。超前鎮痛是在傷害性感受產生之前，給予相應的抗傷害處理，以阻斷傷害性刺激傳入中樞從而達到減少術后鎮痛藥用量的目的，是一種阻止外周損傷沖動向中樞傳遞及傳導建立的一種鎮痛治療方法[6]。PCNL 手術從穿刺針經皮穿刺目標腎小盞開始就啟動了疼痛信號向中樞神經的傳遞，隨后沖洗液高壓灌注、體溫過低、血液稀釋等繼發性炎癥反應刺激導致疼痛感受器閾值下調，脊髓神經元興奮性增強，術后疼痛時間延長且程度增加[7]。氟比洛芬酯脂微球注射液是一種靶向非甾體類抗炎鎮痛藥，以脂微球為載體，手術創傷切口、血管和炎癥損傷部位因炎性介質大量合成釋放，導致內皮細胞間隙擴大，氟比洛芬酯易于以胞吞方式進入活化的炎癥細胞，靶向聚集在炎癥病灶[8]，被巨噬細胞和中性白細胞等前列腺素（PG）合成細胞攝取，抑制環氧化酶COX 活性，阻斷前列腺素的生理合成，并通過提高痛覺閾值，降低神經末梢痛覺傳導和中樞敏化，達到超前鎮痛的目的[5]。

在SIRS的促炎狀態之后，機體免疫系統通常以抗炎機制進行反調節，如果不平衡，反過來可以導致代償性抗炎反應綜合征（CARS）或免疫麻痹，導致機會性感染的發展[9，10]，早期潛在的SIRS 越早開始診斷和治療，結果越好，特別是對于膿毒血癥和膿毒血癥性休克[11]。地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質激素，具有強大的抗炎作用，為潑尼松龍在D 環16α位置引入甲基，B 環9α 位置引入氟原子、9α氟及16α甲基均使地塞米松抗炎活性顯著增強，抑制炎癥部位環氫化酶的活性，抑制前列腺素、白三烯、血小板釋放因子等炎癥介質的生成，增加腦啡肽的合成和釋放，誘導血管緊張素轉化酶（ACE）的生成，降解引起血管舒張及致痛作用的緩激肽，故有抑制炎癥反應及鎮痛作用，抑制SIRS的發生，氟比洛芬酯的超前鎮痛效果更明顯，同時地塞米松可抑制中樞和外周5-HT的合成和釋放而抑制術后惡心嘔吐的發生，是預防術后惡心嘔吐的一線用藥。研究表明，在手術結束時促炎細胞因子和抗炎細胞因子的失衡最終有助于SIRS的發展，SIRS 患者的免疫激活比非SIRS 患者對照組更強[12]。本研究發現C組的疼痛評分、CRP 值、SIRS發生率明顯低于另外兩組，患者術后恢復好，惡心嘔吐等不良反應發生率低。

因此，PCNL 手術患者聯合使用氟比洛芬酯和地塞米松在其超前鎮痛及抑制術后炎癥反應綜合征中取得協同作用，可降低并發癥發生率，加快康復和身體機能恢復，提高患者舒適度和滿意度，值得臨床推廣。