帕金森綜合征合并不寧腿綜合征的精神行為特點(diǎn)

曾一君 楊興東 張幼林 鄭永真

帕金森綜合征（Parkinson's disease，PD）是一種常見(jiàn)于中老年人的神經(jīng)變性綜合征，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫及姿勢(shì)步態(tài)障礙等。研究顯示，帕金森綜合征患者中不寧腿發(fā)生率較高[1]。不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種有晝夜節(jié)律的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)障礙性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，該病主要是引起腿部深層肌肉難以言狀的不適，促使腿部活動(dòng)，大約2/3的患者表現(xiàn)為雙腿受累且以小腿上部為主。80%～90%的患者于睡眠中出現(xiàn)周期性的肢體運(yùn)動(dòng)（periodic leg movement in sleep，PLMS），給患者帶來(lái)睡眠障礙并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。RLS 國(guó)外報(bào)道很多，而國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少，任何年齡均可發(fā)病，但以成年人多發(fā)，老年人發(fā)病率較高，呈慢性進(jìn)行性病程；普通人群的發(fā)病率為5%～10%，女性發(fā)病率高于男性。RLS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，功能影像學(xué)研究表明，其可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺代謝有關(guān)[3]。目前治療RLS的主要藥物是多巴胺能藥物，包括左旋多巴類藥物和多巴胺受體激動(dòng)劑，但左旋多巴半衰期短，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較大，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)劑末現(xiàn)象及異動(dòng)癥等；多巴胺受體激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng)，可持續(xù)刺激多巴胺受體，增加內(nèi)源性多巴胺，不易產(chǎn)生并發(fā)癥，具有神經(jīng)保護(hù)作用[4]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非侵襲的神經(jīng)調(diào)控治療方法[5]。1994年P(guān)ascual-Leone等首次將其用于帕金森病（PD）治療發(fā)現(xiàn)，給予初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1）閾下高頻TMS 后，PD 患者運(yùn)動(dòng)癥狀可明顯改善。以往認(rèn)為，TMS 感應(yīng)磁場(chǎng)穿透力有限，刺激深度只能達(dá)到1.5～3.0cm的淺層大腦皮質(zhì)，而近年來(lái)，隨著對(duì)泛腦網(wǎng)絡(luò)的深入研究，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可對(duì)深部神經(jīng)核團(tuán)實(shí)現(xiàn)調(diào)控，而且可維持相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間[6]。

本研究比較低頻rTMS 聯(lián)合藥物治療帕金森綜合征伴有RLS與單用藥物治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象選擇2017年1月～2018年4月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的確診為帕金森綜合征并伴有RLS的患者30例，其中男14例，女16例，年齡56～78歲，平均（70±5）歲；病程3～13年，平均（7.8±2.1）年。將30例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為rTMS 聯(lián)合藥物治療組（rTMS組15例）和單用藥物組（對(duì)照組15例）。兩組患者的性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度及用藥劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 帕金森綜合征符合國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（MDS）診斷標(biāo)準(zhǔn)。RLS 診斷符合國(guó)際RLS 研究小組關(guān)于RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合帕金森綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和RLS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②H-Y 評(píng)分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；③病情穩(wěn)定，無(wú)心、腦、肺、肝、腎等重要臟器的嚴(yán)重并發(fā)癥；無(wú)癲癇病史及腦部手術(shù)史等；④有較完整的病歷資料、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料以及服藥記錄；⑤自愿參加本研究，能正確完成量表調(diào)查，且患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重癥抑郁、精神分裂癥、其他精神病性障礙或有藥物依賴；②關(guān)節(jié)炎、精神病、慢性疲勞綜合征、癡呆、神經(jīng)肌肉疾病、腦卒中、多發(fā)性硬化病及其他病因?qū)е碌倪\(yùn)動(dòng)障礙；③有嚴(yán)重自殺傾向；④合并嚴(yán)重的心、肝、腎、肺部疾病；⑤影像學(xué)檢查結(jié)果顯示紋狀體鈣化、紋狀體腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)異常、腦積水等；⑥運(yùn)動(dòng)性震顫、不明原因暈厥、發(fā)病后智力快速下降；⑦顱腦外傷、腦炎、藥物代謝性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病引起的繼發(fā)性帕金森綜合征；⑧治療依從性差。

1.3 方法在入組前均停服抗帕金森藥物12h，然后進(jìn)行Unified Parkinson's Disease Rating Scale（UPDRS）評(píng)分，獲得基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果。然后兩組均繼續(xù)服藥治療，rTMS組在此基礎(chǔ)上給予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療方法：患者放松、環(huán)境安靜。以0.5Hz 低頻rTMS 刺激入選者四肢運(yùn)動(dòng)區(qū)，磁場(chǎng)強(qiáng)度為110%靜息閾值，每序列20次脈沖，每日80個(gè)序列，序列間隔10s，每天1次，10次為1個(gè)療程。每例患者共治療1個(gè)療程。刺激治療期間繼續(xù)口服抗帕金森藥物。抗帕金森藥物主要以多巴絲肼（美多芭，上海羅氏制藥有限公司）為主，0.25g，3次/日，聯(lián)合應(yīng)用鹽酸普拉克索片（森福羅，德國(guó)勃林格殷翰藥業(yè)有限公司）0.25mg，3次/d。對(duì)照組：偽線圈rTMS+多巴絲肼+普拉克索（用法同rTMS組）治療，給予相同部位、相同頻率偽線圈刺激。刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激時(shí)間及間隔時(shí)間同rTMS組，每天固定時(shí)間治療1次，連續(xù)治療10天。

1.4 療效評(píng)定于治療前及治療后第14天，出院后兩個(gè)月，采用RLS 病情嚴(yán)重程度評(píng)定量表（RLSRS）、統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后RLSRS、UPDRS、PSQI評(píng)分比較兩組治療后第14天、出院后兩個(gè)月的評(píng)分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；rTMS組治療后第14天，出院后兩個(gè)月的RLSRS、UPDRS、PSQI 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后RLSRS、UPDRS、PSQI 評(píng)分對(duì)比

2.2 兩組治療前后焦慮、抑郁量表評(píng)分比較兩組治療前HAMA、HAMD 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第14天兩組HAMA、HAMD 評(píng)分低于同組治療前，且rTMS組低于對(duì)照組（P＜0.05）。出院后兩個(gè)月兩組HAMA、HAMD 評(píng)分較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組焦慮、抑郁量表評(píng)分比較

2.3 不良反應(yīng)所有患者在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無(wú)認(rèn)知功能障礙，無(wú)癲癇發(fā)作，生命體征檢查無(wú)異常。rTMS組中有1例患者發(fā)生一過(guò)性頭痛，調(diào)整刺激強(qiáng)度后，癥狀消失。

3 討論

帕金森綜合征臨床表現(xiàn)主要有運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、強(qiáng)直及步態(tài)姿勢(shì)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀及認(rèn)知損害、自主神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀。而RLS 是帕金森綜合征的主要非運(yùn)動(dòng)癥狀，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RLS 在帕金森綜合征患者中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群[4]。RLS的發(fā)病機(jī)制不明，多認(rèn)為與遺傳因素、中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙、鐵代謝異常等相關(guān)。臨床對(duì)于RLS的藥物治療，包括左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、抗驚厥劑、阿片類藥物等。其中多巴胺能藥物是治療RLS的首選藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙等不良反應(yīng)，導(dǎo)致RLS 病情反跳或癥狀加重。

帕金森病和RLS 均與中樞多巴胺能系統(tǒng)功能異常存在聯(lián)系。帕金森病合并RLS的患者可能存在黑質(zhì)紋狀體外的多巴胺能系統(tǒng)障礙，RLS 神經(jīng)變性除了黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路，還與其他部位多巴胺能通路之間更具有相關(guān)性[7]。

rTMS 是利用時(shí)變磁場(chǎng)誘發(fā)一定強(qiáng)度的感生電流，作用于大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，進(jìn)而起到治療作用的一種無(wú)創(chuàng)理療方法。rTMS 用于帕金森病治療的作用機(jī)制為：①磁場(chǎng)脈沖誘發(fā)感應(yīng)電流，減少局部腦區(qū)的血流量及代謝水平，降低直接刺激腦區(qū)及功能相關(guān)腦區(qū)的皮質(zhì)興奮性，調(diào)節(jié)患者患側(cè)紋狀體蒼白球直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性，減少大腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的分解，促進(jìn)釋放內(nèi)源性多巴胺，增加患者同側(cè)尾狀核周圍多巴胺，進(jìn)而有效改善姿勢(shì)步態(tài)障礙、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少、靜止性震顫等臨床癥狀。②促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)及增加突觸的數(shù)目或上調(diào)某些蛋白的表達(dá)，改善神經(jīng)元的功能[8]。③調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、下丘腦-垂體、甲狀腺素軸而起到抗抑郁作用。這與本研究中rTMS組對(duì)帕金森患者的抑郁有良好的改善相符合。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)頭前部TMS治療PD 模型大鼠，其海馬及紋狀體神經(jīng)元多巴胺水平顯著升高[9]。

本研究結(jié)果顯示，rTMS組患者經(jīng)治療后，RLSRS 評(píng)分較治療前明顯下降，不寧腿癥狀明顯改善；其UPDRS 評(píng)分較對(duì)照組有所改善，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀均優(yōu)于治療前，震顫較前減輕，生活質(zhì)量提高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，PD 小鼠在低頻重復(fù)磁刺激后運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙顯著改善，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性也明顯得到改善，酪氨酸羥化酶的表達(dá)增多[10]。

rTMS組患者治療后PQSI 評(píng)分也明顯低于治療前及對(duì)照組，PSG 相關(guān)參數(shù)的變化亦提示睡眠質(zhì)量明顯改善。而且rTMS 治療組的抑郁評(píng)分下降，減輕了患者的情感障礙，認(rèn)為與磁刺激改變區(qū)域興奮性和神經(jīng)元活動(dòng)，同時(shí)通過(guò)皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下連接興奮性的跨突觸傳播，對(duì)遠(yuǎn)距離的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)如基底節(jié)產(chǎn)生可調(diào)性有關(guān)[11]。

而且在本研究中，僅有1例患者發(fā)生頭痛，與之前的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)了84 項(xiàng)單脈沖和（或）成對(duì)脈沖TMS（1 091例）和77 項(xiàng)rTMS（1 137例）研究的報(bào)道相符[7]，單脈沖和（或）成對(duì)脈沖TMS的不良事件發(fā)生率為0.18%，rTMS的不良事件發(fā)生率為4%，均無(wú)癲癇報(bào)道，不良事件包括短暫性頭痛、頭皮痛、耳鳴、原已存在的疼痛加重和肌肉抽搐，還有1例rTMS 刺激前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）導(dǎo)致PD 癥狀一過(guò)性加重。

已有研究證實(shí)，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠改善帕金森病患者的中樞靜止期、靜息閾值、皮質(zhì)潛伏期、神經(jīng)根潛伏期、中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間，考慮可能與強(qiáng)大的脈沖磁場(chǎng)無(wú)衰減通過(guò)患者的皮膚和顱骨，誘發(fā)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生與線圈電流同方向的感應(yīng)電流，當(dāng)電流超過(guò)神經(jīng)組織興奮閾值時(shí)引起生物電刺激作用有關(guān)。還有研究表明，PD 患者上午和下午進(jìn)行TMS 治療，效果是不同的，或許與激素水平、神經(jīng)遞質(zhì)水平和神經(jīng)可塑性有關(guān)。

目前臨床上對(duì)帕金森病還沒(méi)有特效的、能完全治愈的治療手段，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力和抑郁情緒，且安全可靠，不良反應(yīng)少，可作為一項(xiàng)輔助治療帕金森病的措施。