A 群鏈球菌熱灌注治療對經尿道電切術后高危型腺性膀胱炎患者排尿功能的影響

葉燕樂 陳清霞 黃志揚 張文彬 鄭志雄

腺性膀胱炎是一種膀胱黏膜增生性和（或）化生性病變，臨床表現常為非特異性，因此易被誤診為尿道綜合征，且治療后極易復發。有癌變傾向的腺性膀胱炎被稱為高危型腺性膀胱炎，又稱為難治性腺性膀胱炎[1，2]。目前經尿道膀胱電切術、激光療法、藥物灌注等均為臨床治療腺性膀胱炎的常用方法，均可控制病情發展，但目前臨床對經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）后是否行膀胱熱灌注治療仍存在爭議[3，4]。本研究重點探討TURBT 術后高危型腺性膀胱炎進行A 群鏈球菌熱灌注治療的療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月～2016年12月在我院治療的40例高危型腺性膀胱炎患者為研究對象，均有尿頻、尿急、尿痛等臨床表現，其中10例有膀胱區疼痛，5例鏡下可見血尿，6例排尿困難，2例有間歇性肉眼血尿；病變位于膀胱三角區35例，超出膀胱三角區5例。納入標準：術后病理確診為高危型腺性膀胱炎者；無青霉素過敏史者；無嚴重心肺疾病者；所有納入患者及家屬均知情同意。排除標準：有難以控制的泌尿系統感染及全身感染者；合并肝腎功能異常者；妊娠及哺乳期婦女；伴有其他腫瘤者等。將入選患者隨機分為試驗組和對照組，各20例，試驗組男7例，女13例；年齡25～70歲，平均（45.24±3.12）歲；病程3～18個月，平均（5.36±2.31）個月；對照組男5例，女15例；年齡27～73歲，平均（44.31±3.07）歲；病程5～24個月，平均（5.67±2.42）個月。兩組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院道德與倫理委員會的批準。

1.2 方法兩組均行TURBT，試驗組術后給予A 群鏈球菌治療，將A 群鏈球菌5KE 加入3 000ml 0.9%氯化鈉注射液進行熱灌注治療，熱療儀為廣州寶瑞BR-TRG-Ⅱ型，灌注溫度控制在44℃～45℃，循環模式，保留藥物2h，留置三腔尿管引流，術后5～7d拔除三腔尿管，1次/周，8次后改為每月熱灌注治療1次，再繼續治療8次。

1.3 觀察指標①試驗組患者每次膀胱灌注化療后查尿常規，觀察局部及全身不良事件發生情況，包括發熱、骨髓抑制、過敏反應、胃腸道反應、頭暈頭痛、膀胱刺激癥狀、血尿、化學性膀胱炎、泌尿系感染、尿道狹窄、膀胱攣縮等；每3個月復查一次血常規和肝、腎功能。②分別于術后第1、3、6、9、12個月對兩組患者進行膀胱鏡檢查，并進行膀胱過度活動癥評分（OABSS）問卷調查，對有可疑病變的患者進行病理活檢，明確有無復發、惡變。③分別于術前及術后第3、6、12個月檢測并比較兩組患者的排尿功能。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0 軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；多組間比較采用重復測量方差分析；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 試驗組術后不良事件及發生情況所有患者術后隨訪12個月以上，試驗組患者灌注過程中均無明顯全身不良反應，血常規、白細胞、肝腎功能無明顯變化，1例在第2次灌注后出現惡心、食欲不振、低熱（體溫38.3℃）癥狀，未經干預自然緩解；2例尿常規檢查發現白細胞+～++，囑多喝水，3～5d 后自行緩解，繼續行膀胱灌注治療；所有患者均未出現因尿道狹窄、骨髓抑制、膀胱攣縮等而停止灌注治療。

2.2 兩組術后OABSS 評分比較術后第1～12個月對照組患者OABSS 評分呈現先降低后升高的趨勢，試驗組患者OABSS 評分逐漸降低（P＜0.05）。術后第1、3、6個月時兩組OABSS 評分差異無統計學意義（P＞0.05），術后第9、12個月試驗組患者OABSS評分低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術后OABSS 評分變化比較（±s，分）

表1 兩組患者術后OABSS 評分變化比較（±s，分）

組別術后1個月術后3個月術后6個月術后9個月術后12個月FP試驗組3.25±0.451.98±0.551.68±0.451.35±0.371.54±0.66126.4580.000對照組3.33±0.441.92±0.581.45±0.855.72±0.465.98±0.63194.1560.000 t 0.5680.3361.06933.10521.762 P 0.5730.7390.2920.0000.000

2.3 兩組術后復發情況比較對照組7例出現腺性膀胱炎復發，發生率為35.0%，其中2例分別在術后第8、9個月時出現排尿困難，予行膀胱鏡檢查，發現三角區炎性復發堵住尿道內口確認導致排尿困難，5例在術后12個月行膀胱鏡檢發現復發，其中1例出現左腎中度積水，均再次行TURBT，1例為病變范圍比首次TURBT 時更大，病理檢測確認為惡性潛能的膀胱尿路上皮腫瘤，其余患者均為腺性膀胱炎。試驗組術后12個月1例復發，總復發率低于對照組（χ2=4.725，P=0.030）。見表2。

2.4 兩組術后排尿功能變化比較術前兩組患者排尿次數、殘余尿量及最大尿流率無統計學差異（P＞0.05）；從術前至術后12個月，兩組排尿次數、殘余尿量逐漸減少，最大尿流率逐漸升高（P＜0.05）；且與對照組比較，術后第3、6、12個月試驗組排尿次數、殘余尿量減少，最大尿流率升高（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組術后復發率比較[n（%）]

表3 兩組手術前后排尿功能變化比較[n（%）]

3 討論

近年來，由于膀胱鏡檢查及病理活檢的廣泛應用，泌尿外科醫師及病理醫師對腺性膀胱炎的認識逐漸提高，致使其臨床發病率有升高趨勢[5]。國外報道顯示，尸檢中腺性膀胱炎發病率高達60% ～70%，而臨床上僅為0.1%～1.9%[6]。腺性膀胱炎是由于長期膀胱感染、下尿路梗阻、結石等慢性刺激引起膀胱移行上皮細胞增殖；膀胱頸部、尿道內口下方、三角區為好發部位，在膀胱黏膜固有層上形成移行上皮巢，上皮巢可以逐漸轉變成囊性膀胱炎。鏡下腺性膀胱炎的乳頭表面光滑，無血管介入，看不見血管分支，無浸潤性生長，這與腫瘤不同[7，8]。

低危型腺性膀胱炎包括小濾泡型、慢性炎癥、膀胱黏膜無顯著改變型；高危型包括病理為非典型增生、大片絨毛樣水腫狀、有膀胱癌病史者、團塊瘤狀。腺性膀胱炎是否為膀胱癌的癌前病變目前臨床爭議較大，但普遍認為高危型腺性膀胱炎治療效果不佳，易復發[9]。有人對腺性膀胱炎MMAC1 基因、人類端粒酶逆轉錄酶、rasP21、p53、MMP-9、Ki-67、Bcl-2等進行研究，認為腺性膀胱炎可能為癌前病變，有發展成為膀胱腺癌、黏液腺癌的可能[10，11]。Li等[12]認為有COX-2和Bcl-2 表達的腺性膀胱炎可能是一種癌前病變，可能轉變為膀胱癌。

常規藥物保守治療僅對低危型腺性膀胱癌有效，但仍有向高危型轉變的可能，但膀胱部分切除術存在創傷大、手術費用高等缺點。TURBT 術是目前臨床治療腺性膀胱炎的主流術式，能有效切除病變組織及其周圍正常的膀胱黏膜，且手術創傷小，但術后仍存在一定的復發風險。熱灌注治療可以縮小血管內皮細胞間隙，增加血管壁厚度，還可以抑制腫瘤細胞的合成、減少血管內皮生長因子（VEGF）對血管內皮細胞的刺激，進一步抑制血管過度增生；可改善膀胱組織局部微循環，增強藥效，灌注過程中維持灌注藥物溫度在44℃～45℃，可改變藥物在細胞內的分布，影響藥物代謝[13，14]。A 群鏈球菌是1966年岡本等從人源A組溶血性鏈球菌Su 株在Bemheimer 基礎培養基中培養并經青霉素G與45℃熱處理滅活后凍干的一種生物反應調節劑，是一種超抗原，具有明顯的免疫學活性[15，16]。Huang等[17]在小鼠中觀察沙培林增加血管生成的標記蛋白（VEGF-A和HIF-1α）的表達和膠原合成標記（FGF2和TGF-β1）mRNA的表達，促進血管生成、膠原合成和重塑的過程，促進了傷口愈合。Zhao等[18]在一項乳腺癌研究中發現，A 群鏈球菌通過降低B 細胞淋巴瘤基因2（bcl-2nd）Ki67 mRNA的表達，促進癌細胞的凋亡增加12%～20%，顯示出較好的抗腫瘤作用。Tian等[19]研究也發現，在胸部腫瘤A 群鏈球菌暴露組中CD4+、CD8+、NK 細胞水平均高于對照組。在本研究中試驗組患者化療過程中未出現全身不適、骨髓抑制、胃腸道反應、化學性膀胱炎等癥狀，術后第9、12個月試驗組患者OABSS 評分低于對照組，同時熱灌注治療對高危型腺性膀胱炎復發的預防也有良好效果，患者耐受性好。對患者排尿功能的觀察結果顯示，從術前至術后第12個月，兩組排尿次數、殘余尿量逐漸減少，最大尿流率逐漸升高；且與對照組比較，術后第3、6、12個月試驗組排尿次數和殘余尿量減少，最大尿流率升高。表明TURBT 術后兩組患者的排尿功能均有改善，但進行A 群鏈球菌熱灌注治療對排尿功能的改善作用更為顯著。

綜上所述，A 群鏈球菌熱灌注治療TURBT 術后高危型腺性膀胱炎，可改善患者排尿功能，降低復發率，且安全性較好。然而本研究病例數較少，隨訪時間較短，屬于觀察性研究，特別是OABSS 評分有可能產生偏倚，從而在一定程度上影響研究結果的準確性，需要進一步長期觀察以確認其臨床 療效。