年產50 t磷霉素氨丁三醇新產品產業化

蘇躍林 張勝軍 葉家強 唐世錠 梁勝群 利春鳳 羅習

【摘 要】磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon公司最早研制開發的水溶性磷霉素鹽，臨床上用于治療泌尿系統感染，其療效獨特。項目在現有文獻的基礎上，采用對甲苯磺酸一水合物先于氨丁三醇在無水乙醇中反應制備得到對甲苯磺酸氨丁三醇鹽，然后在無水乙醇中與左磷右胺一水合物反應得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在無水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。文章介紹了磷霉素氨丁三醇新產品的主要技術原理、技術路線、工藝流程、主要技術指標、技術創新點、關鍵技術等。

【關鍵詞】磷霉素氨丁三醇;工藝;產業化

【中圖分類號】TQ496 【文獻標識碼】A 【文章編號】1674-0688（2019）12-0087-03

1 概述

磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon公司最早研制開發的水溶性磷霉素鹽，臨床上用于治療泌尿系統感染，其療效獨特。該藥于1988年在意大利上市，商品名為Monuril，國內東北制藥總廠最早研制，1993年獲得新藥證書并投入生產，商品名為復安欣[1]。磷霉素氨丁三醇是廣譜抗菌素，其口服吸收量、生物利用度與磷霉素氨丁三醇鈣鹽和鈉鹽相比有顯著提高，用于治療對本品敏感的致病革蘭氏陰性和陽性細菌所引起的下尿道感染，例如膀胱炎、尿道炎等。磷霉素氨丁三醇散2009年新進入醫保目錄，經過近幾年的推廣，加上對病菌耐藥性的重視和抗生素使用的規范，磷霉素氨丁三醇散在主流醫院的市場規模已經呈現出快速增長的趨勢。歐洲泌尿外科協會在2010年版《泌尿系統感染指南》中將其升級為單純性膀胱炎的一線首選經驗用藥。根據歐洲的銷售量，國內的市場容量在5 000萬袋，制劑市場規模達50億元，原料藥市場規模可以達到1.5億元（150 t原料藥）。

“年產50 t磷霉素氨丁三醇新產品產業化”項目列入2018年廣西工業和信息化廳的廣西自治區工業和信息化發展專項資金（產品升級）項目（項目立項文號：桂工信科技〔2018〕398號）。

2 技術原理、工藝路線及主要技術指標

目前，磷霉素氨丁三醇的合成方法主要是離子交換法和復分解法，離子交換法通過采用H型陽離子交換樹脂置換和加成等步驟合成目標產物;復分解法主要是通過有機酸、氨丁三醇結合后與原料磷霉素鈉作復分解反應制得產物，是目前工業生產磷霉素氨丁三醇的主要工藝[2]。

2.1 技術原理

目前，國內生產磷霉素氨丁三醇的廠家主要有東北制藥總廠、湖北迅達藥業及山西仟源制藥股份有限公司，從目前公開的資料看，大多采用以下2種工藝：{1}以磷霉素苯乙胺鹽原料，將10～16倍量的H型陽離子交換樹脂在甲醇溶液中于低溫下在柱內進行交換反應，甲醇溶液作洗脫劑，可得含有磷霉素酸的甲醇溶液，用適量的氨丁三醇中和磷霉素酸的甲醇溶液，得到磷霉素氨丁三醇鹽的甲醇溶液，將磷霉素氨丁三醇的甲醇溶液進行脫色、過濾、濃縮、析晶、過濾、干燥，得磷霉素氨丁三醇成品。{2}以磷霉素苯乙胺鹽為原料，在乙醇溶液中與兩倍摩爾量的氨丁三醇進行反應，生成磷霉素雙氨丁三醇鹽，此鹽在無水乙醇中與對甲苯磺酸（專利包括其他磺酸類，有烷基磺酸、芳基磺酸、芳烷基磺酸）反應，制得磷霉素單氨丁三醇。這是意大利Zambon公司的合成方法[3]。

磷霉素氨丁三醇的合成可以通過在磷霉素雙氨丁三醇、磷霉素的無機鹽或磷霉素酸中實現，這些方法有合成路線長，特殊的設備或條件等局限性。本項目在現有文獻的基礎上，采用對甲苯磺酸一水合物先與氨丁三醇在無水乙醇中反應制備得到對甲苯磺酸氨丁三醇鹽，然后在無水乙醇中與左磷右胺一水合物反應得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在無水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。

2.2 工藝路線

本項目合成工藝路線借鑒了文獻EP0302720資料，結合公司技術人員長期生產過程中對本品的工藝理解總結出的經驗，選擇從市場上有大量供應的化學中間體作為起始原料，同時針對公司具體生產情況，對文獻工藝路線和反應參數進行優化，目前已經過試驗驗證，產品達到EP質量標準要求。

本項目的生產工藝路線如圖1所示。

本項目中對甲苯磺酸一水合物在無水乙醇溶液中與氨丁三醇反應，然后分離干燥得到不含結晶水的對甲苯磺酸氨丁三醇鹽（Ⅱ）;對甲苯磺酸氨丁三醇鹽在無水醇溶液中與左磷右胺鹽一水合物反應得到磷霉素氨丁三醇粗品（Ⅲ），然后在甲醇溶液中精制獲得穩定性和質量都顯著提高的磷霉素氨丁三醇。

根據上述工藝流程圖，將對原廠房按2010年版GMP 要求進行改建，按GMP標準將原廠房改建劃分潔凈區、一般生產區、輔助區等，購置3 000 L搪瓷反應罐、雙錐真空干燥機、熱風循環烘箱、離心機、粉碎機等生產設備;配套建設純化水處理系統、空調、空壓、冷凍系統、污水處理系統、危險品庫、溶媒專用儲罐、電力系統改造等設備設施。

2.3 主要技術指標

主要技術指標見表1。

從歐洲藥典（EP）7.0磷霉素氨丁三醇的標準可以看到最終產品需要控制以下幾個雜質：其中，A和B≤0.3%，C和D≤0.1%，其他單個未知雜質≤0.1%，總雜質≤0.5%。從有關物質雜質可以看出要控制產品中它們的含量，控制反應體系中的含水量將會有非常大的幫助。

通過上述的合成路線先制備對甲苯磺酸氨丁三醇鹽，可以除去對甲苯磺酸中所含有的一分子結晶水，這樣能夠很好地控制好反應體系中的含水量，同時采用甲醇精制磷霉素氨丁三醇粗品，這樣就可以很好地控制雜質A、B、C、D，并獲得新的穩定的晶形，大大提高了產品的穩定性。

3 技術創新點及關鍵技術

3.1 技術創新點

（1）采用對甲苯磺酸一水合物，氨丁三醇和左磷右胺一水合物直接不經過磷霉素氨丁三醇雙氨丁三醇直接制備磷霉素氨丁三醇，這樣可以減少一分子氨丁三醇的使用，降低了成本及對環境的危害。

（2）分離對甲苯磺酸氨丁三醇鹽，使甲苯磺酸氨丁三醇鹽含水量小于0.1%，很好地除去了原料對甲苯磺酸所含的一分子結晶水;將反應體系的含水量降為0.7%～0.9%，效率和效果大大提升，降低生產成本。

（3）本項目生產工藝已獲得國家發明專利，專利號：ZL201410348128.7[4]。

3.2 關鍵技術

（1）采用含水量小于0.1%甲苯磺酸氨丁三醇取代一鍋法在無水乙醇中直接加入對甲苯磺酸一水合物、氨丁三醇，這使鹽交換反應體系的含水降低了50%，這為控制產品的雜質和提高收率提供了堅實的保障。采用單一的溶劑無水乙醇，使溶劑回收變得可能。

（2）在精制過程中采用甲醇重結晶，得到了比其他混合溶劑所獲得的更穩定的晶形，有關雜質也得到非常好的控制，產品穩定性大大提高。

（3）通過新工藝產品的原料成本降低了20%（不包含溶劑回收，如果溶媒回收做好了，還可以降低10%左右），收率提高了5%;產品質量達到國內領先水平，雜質A、B降低到0.1%以下，C、D雜質檢測不到。

本項目先制備對甲苯磺酸氨丁三醇鹽，可以除去對甲苯磺酸中所含有的一分子結晶水，能夠很好地控制好反應體系中的含水量。采用甲醇精制磷霉素氨丁三醇粗品，可以控制有關雜質A、B、C、D，同時可以獲得新的穩定的晶形，提高了產品的穩定性。

4 結語

磷霉素氨丁三醇抗菌作用機制獨特，其可抑制細菌細胞壁的早期合成，從而發揮抗菌作用。磷霉素氨丁三醇具有其他藥物不具備的長處，它對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌較為敏感，最突出的特點是不存在嚴重的副作用;與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，其本身也不易產生高度耐藥性。磷霉素氨丁三醇價格低廉，有利于大規模推廣和應用。

本項目采用對甲苯磺酸一水合物先于氨丁三醇在無水乙醇中反應制備得到對甲苯磺酸氨丁三醇鹽，然后在無水乙醇中與左磷右胺一水合物反應得到磷霉素氨丁三醇粗品，粗品在無水甲醇中精制得到磷霉素氨丁三醇。

本項目產品通過桂林市食品藥品檢驗所檢驗，結果（報告編號：20180179）見表2。

“年產50 t磷霉素氨丁三醇新產品產業化”項目完成后，公司年新增磷霉素氨丁三醇產能50 t，新增銷售收入4 500 萬元，可實現稅收1 071.89萬元，實現利潤1 313萬元，新產品產值約占公司總產值的25%。目前，國內現在有4家生產企業獲得生產批文，廣西藥品生產企業中只有本公司一家擁有生產批文，現在國內執行的質量標準為2015年版《中國藥典》，藥典標準參考歐洲標準將有關物質限度修訂入標準，隨著藥品標準提高，其他3家企業因技術問題已經停產，因此本公司的磷霉素氨丁三醇新產品將獨占國內市場。

通過本次項目實施，將使該產品技術質量達到歐洲藥典標準，同時本公司已經獲得歐盟CEP認證證書，為該產品進入歐盟市場奠定了良好的基礎，因此實施本項目具有較好的社會效益和經濟效益。

“年產50 t磷霉素氨丁三醇新產品產業化”項目于2019年通過廣西工業和信息化廳的廣西工業和信息化發展專項資金（產品升級）項目驗收。

參 考 文 獻

[1]季光輝，張英，趙華.磷霉素氨丁三醇合成方法進展[A].全國藥物化學學術研討會論文集[C].沈陽：沈陽藥科大學學出版社，2007：112.

[2]黃晨，嚴晶，丁一剛，等.磷霉素鈉制備磷霉素氨丁三醇的工藝研究[J].重慶醫學，2015，44（5）.

[3]賈佩騫，侯偉，馬學棟.磷霉素氨丁三醇合成方法在節能上的一些改進[J].能源與節能，2012（3）.

[4]黃紹智，陳亦文，時孟軍，等.一種磷霉素氨丁三醇的制備方法[P].中國專利：ZL201410348128.7，2014-07-22.