低分子肝素對反復自然流產子宮動脈血流和凝血-纖溶指標的影響及療效觀察

張新樂，趙白信，王雪鋒，張繼

（1. 鄭州市第七人民醫院藥學部，河南 鄭州 450016；2. 鄭州市第七人民醫院功能科，河南 鄭州 450016；3. 鄭州市第七人民醫院婦產科，河南 鄭州 450016）

反復自然流產又稱復發性流產，指在與同一性伴侶妊娠后，反復連續出現（連續次數不低于3次）妊娠早期自然流產（排除外在因素影響的情況）[1]，目前該病具體病因和發病機制尚未明確，現有醫學研究普遍認為反復自然流產發病機制復雜，可能涉及生理解剖、免疫功能、染色體表達、內分泌等眾多因素[2-4]。近年來隨著研究不斷增多，有研究證實高凝狀態或血栓前狀態不僅能導致自然流產，且可能引發先兆子癇等嚴重并發癥[4]。周夢波等[5]認為凝血-纖溶功能異常能引發胎盤動脈栓塞，導致胎盤內血栓大量形成、纖維蛋白大量沉積，從而引發反復自然流產。由此可見，在反復流產治療中，解除高凝狀態、改善凝血-纖溶功能有重要意義。中華醫學會婦產科學分會產科學組在2016年出版的《復發性流產診治的專家共識》[1]中推薦低分子肝素、小劑量阿司匹林作為血栓前狀態孕婦早期治療藥物，但目前關于反復自然流產使用低分子肝素治療安全性和有效性的臨床研究仍不多見。本研究通過觀察總結我院使用低分子肝素治療反復自然流產的效果，旨在初步揭示低分子肝素對反復自然流產患者妊娠結局、子宮血供、凝血-纖溶功能的影響，現報告如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年2月我院收治的反復自然流產患者130例為研究對象，入選標準：①符合《復發性流產診治的專家共識》[1]中復發性流產診治標準，確診為復發性流產；②發生連續自然流產次數不低于3次；③妊娠后檢測結果顯示抗心磷脂抗體陽性或抗β2糖蛋白1抗體＞20 U/mL或纖溶異常或多項結果同時異常；④孕婦既往無吸煙、酗酒、吸毒史；根據《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》[6]符合低分子肝素應用適應癥，無治療禁忌。排除標準：①存在生殖系統器質性病變者；②存在免疫功能缺陷者；③患血液系統病、精神疾病、心腦血管疾病等原發疾病者；④無法配合治療或中途退出者。根據用藥情況不同將患者分為兩組，各65例。對照組年齡21～37歲，平均年齡（30.12±4.84）歲；既往流產次數3～7次，平均流產次數（3.97±0.61）次；流產時孕周6～19周，平均孕周（14.81±3.42）周。觀察組年齡22～39歲，平均年齡（31.06±5.15）歲；既往流產次數4～8次，平均流產次數（4.58±0.49）次；流產時孕周6～20周，平均孕周（16.63±3.73）周。本研究經醫院倫理委員會批準，孕婦及配偶在知情基礎上自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組治療方案如下：①黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H33020828，規格：1 mL：20 mg）：每次20 mg，靜脈注射，隔日1次；②阿司匹林腸溶片（神威藥業集團有限公司，國藥準字：H3023716，規格：25 mg*100片）：25 mg，bid，po，持續治療1個月為1療程，至抗心磷脂抗體（-）或高凝狀態解除后停藥。觀察組在對照組基礎上加用依諾肝素鈉注射液[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準字：J20150060，規格：0.6 mL∶6000 IU] ：6 000 IU，qd，皮下注射，持續治療1個月為1療程，抗心磷脂抗體（-）或高凝狀態解除則可停藥。所有入選患者在確認妊娠后，孕早期均口服葉酸（每日400 μg）以預防胚胎神經缺陷，治療期間不再接受其他藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 子宮動脈血流在治療前、連續治療2個月后分別給予超聲檢查以測定子宮動脈血流情況，檢測儀器為彩色多普勒超聲診斷儀[型號Qplio XG，東芝醫療系統（中國）有限公司] ，探頭探測頻率設置為6.0 MHz，測定時間為黃體中期（即排卵后7 d左右），測定指標包括動脈血流阻力指數（resistance index，縮寫RI）、動脈血流搏動指數（palsatility index，縮寫PI）和收縮期峰值流速與舒張末期流速比值（systolic/diastolic，縮寫S/D），測定雙側子宮動脈上述參數，均測量三次，取平均值為PI、RI、S/D最終結果。

1.3.2 凝血-纖溶功能在治療前、連續治療2個月后分別抽取兩組患者外周靜脈血，留取全血漿，測定凝血-纖溶功能變化，測定指標有凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）和纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）-1水平。

1.3.3 妊娠結局確診后所有患者均接受不少于12個月的隨訪，觀察記錄妊娠結局，統計足月產、早產、流產情況，計算1年內妊娠活產率。

活產率=（足月產+早產）/總數×100%。

1.3.4 不良反應準確記錄用藥治療期間兩組患者出現的藥物不良反應和嚴重程度，對局部出血、血小板減少、皮膚瘀斑、胃腸道反應等不良反應進行統計并比較。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療前后子宮動脈血流參數比較

兩組治療后PI、RI、S/D較治療前均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后子宮動脈血流參數比較

2.2 兩組治療前后凝血-纖溶功能指標比較

兩組治療后PT、TT、D-D、PAI-1較治療前均顯著降低，且觀察組D-D、PAI-1低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組PT、TT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組妊娠結局比較

觀察組孕婦足月產率、活產率高于對照組，流產率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后凝血-纖溶功能指標比較

表3 兩組妊娠結局比較

2.4 兩組不良反應比較

觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。兩組均未出現嚴重不良反應。

表4 兩組不良反應比較

3 討論

妊娠期為女性一生中極為特殊的生理時期，也是婦產科疾病高發階段之一，在此期間，激素分泌水平明顯波動，而且血液黏稠度、血流動力學參數均有顯著改變，而妊娠期疾病多與上述改變有關。反復自然流產是妊娠期間常見的一類疾病，發病原因眾多、發病機制復雜，目前尚無特效治療方法。反復自然流產對女性健康危害極大，不僅影響生殖功能、內分泌平衡，還危害女性心理健康，改善反復自然流產療效、提升妊娠成功率一直是臨床主要研究方向。

近年來相繼有研究證實，妊娠期高凝狀態、血栓前狀態、凝血-纖溶功能均是反復自然流產重要病因之一，妊娠期血液處于高凝狀態，導致子宮胎盤血流狀態異常，易誘發局部微血栓形成，嚴重者甚至發生胎盤梗死，使胎盤血供下降，引發胚胎缺血、缺氧而死亡，最終流產[7-8]。對于高凝狀態或血栓前狀態孕婦而言，在妊娠期正確使用抗凝劑可有效防止自然流產的發生。低分子肝素為目前公認的高效、高安全性糖類抗凝藥物之一，在自然流產治療中的作用價值越來越受到認可[9-11]，但鑒于目前臨床研究中仍以小樣本研究為主，關于其對子宮血流、凝血-纖溶功能影響的研究較少。為進一步證實低分子肝素治療反復自然流產的有效性和安全性，本研究將低分子肝素對反復流產患者子宮動脈血流和凝血-纖溶功能影響作為研究方向，以凝血纖溶指標、子宮血流、妊娠結局作為觀察指標，結果發現，觀察組治療后PI、RI、S/D、D-D、PAI-1顯著低于對照組，PT、TT與對照組相仿，所選取指標中，D-D是纖維蛋白單體水解產生的特異性降解產物，D-D高低能反映纖維蛋白的溶解功能，PAI-1作為組織纖溶酶原激活物，是組織纖溶酶原激活-抑制平衡的關鍵酶之一，能直接反應纖溶狀態；PT、TT是臨床最常用凝血功能測定指標；PI、RI、S/D是子宮血流測定重要指標。由此可見，使用低分子肝素更有利于減輕子宮動脈血流阻力，改善子宮動脈供血，雖然對凝血功能改善效果并不突出，但能明顯改善纖溶狀態，緩解血液高凝狀態、降低血栓形成風險。低分子肝素為一類分子量低、活性高的抗凝物質，對凝血酶及相關因子影響不大，但低分子肝素有高選擇抗凝血性，在抗血栓的同時能有效防治出血，同時能阻斷纖維蛋白形成，高效改善纖溶功能及血循環。

本研究發現，觀察組活產率、足月產率顯著高于對照組，不良反應發生率顯著低于對照組，說明低分子肝素能改善反復自然流產妊娠結局，具有較高安全性，該結果與相關研究一致[12-13]，考慮與低分子肝素改善子宮供血供氧水平有關。反復自然流產者血流為高凝狀態，血流速度慢，子宮動脈內多有纖維蛋白沉積，動脈血灌注量低，胚胎組織獲得血氧供應多不足，流產風險較高，而低分子肝素能改善子宮血流、阻斷纖維蛋白形成，使胎盤組織獲得足夠血液供應，從而提高活產率，治療安全性更為理想。

綜上所述，低分子肝素能改善反復自然流產患者子宮動脈血流和凝血-纖溶功能，提升活產率，是治療反復自然流產安全性高、療效好的治療藥物之一，值得臨床推廣。