坤泰膠囊聯(lián)合來曲唑用于多囊卵巢綜合征患者促排卵的效果

楊淑萍，劉青，王漫麗

（洛陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)療保健中心婦科，河南 洛陽(yáng) 471000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome ，PCOS）是一種女性內(nèi)分泌紊亂癥候群，以稀發(fā)排卵或者無排卵、高雄激素、多囊卵巢等為主要特征[1-2]。PCOS是女性不孕的最主要病因，同時(shí)患者持續(xù)無排卵可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過度增生，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。如何有效促進(jìn)PCOS患者排卵并優(yōu)化整體病情是目前婦產(chǎn)科、內(nèi)分泌科等相關(guān)學(xué)科研究的重點(diǎn)。來曲唑是吡咯型芳香化酶抑制劑，目前多用于乳腺癌的治療，因其具有一定促排卵作用也成為PCOS治療的常用藥物之一，但該藥單用的作用存在局限性。坤泰膠囊是具有滋陰清熱、安神除煩作用的中成藥，已成功用于卵巢早衰大鼠模型的治療，已被推薦用于PCOS患者的輔助治療[3]，但該藥治療PCOS的具體療效研究目前多停留于宏觀療效，對(duì)其具體促排卵及激素水平調(diào)節(jié)作用的研究并不深入。本文比較坤泰膠囊、來曲唑聯(lián)合用藥與來曲唑單藥治療PCOS的效果，以期明確坤泰膠囊在PCOS治療方面的作用，為該藥治療PCOS的可行性及有效性提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年2月—2017年10月在本院確診并接受治療的育齡期PCOS患者110例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各55例。對(duì)照組年齡21～37歲，平均年齡（29.74±7.19）歲，月經(jīng)失調(diào)病程6月～7年，平均病程（3.18±0.75）年，分型：1型9例、2型12例、3型19例、4型15例；研究組年齡20～38歲，平均年齡（29.59±8.12）周歲，月經(jīng)失調(diào)病程5月～9年，平均病程（3.23±0.86）年，分型：1型11例、2型13例、3型18例、4型13例。兩組年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2003年鹿特丹PCOS國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，PCOS的定義如下：①稀發(fā)或者無排卵；②高雄激素血癥或者高雄激素的臨床表現(xiàn)；③卵巢多囊性改變：一側(cè)或兩側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的卵巢數(shù)目≥12個(gè)，伴或不伴卵巢體積≥10 mL。3條中符合2條及以上，同時(shí)排除其他可致高雄激素的病因，可確診PCOS。

1.3 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往未經(jīng)針對(duì)性治療；③既往無生育史；④年齡20～40周歲；⑤患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并基礎(chǔ)性心肝腎功能不全者；②治療期間出現(xiàn)藥物嚴(yán)重過敏反應(yīng)并導(dǎo)致治療中斷者；③合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征等可致高雄激素血癥的疾病者；④合并卵巢巧克力囊腫等其他卵巢疾患者；⑤既往卵巢手術(shù)史者。

1.4 治療方案

對(duì)照組接受來曲唑治療，具體如下：于月經(jīng)第5 d口服來曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19991001，規(guī)格：2.5 mg×10片），5 mg，qd，治療5 d后停止，至下次月經(jīng)來潮第5 d再開始服藥，按此方法持續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。研究組對(duì)照組基礎(chǔ)上加入坤泰膠囊聯(lián)合治療，具體如下：坤泰膠囊（貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20000083，規(guī)格：0.5 g×12粒），2 g，tid，持續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

兩組于月經(jīng)第10 d行陰道超聲監(jiān)測(cè)，當(dāng)最大卵泡直徑≥14 mm時(shí)監(jiān)測(cè)尿黃體生成素（LH）峰。至出現(xiàn)LH峰值時(shí)肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）并指導(dǎo)同房，其后48 h經(jīng)陰道B超觀察卵泡是否破裂。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 卵泡成熟相關(guān)指標(biāo)HCG肌注日B超觀察兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目（直徑≥16 mm）、成熟卵泡平均直徑，計(jì)算卵泡成熟所需天數(shù)。

1.5.2 性激素水平治療前、治療后（HCG注射日）均抽取兩組患者空腹外周血標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)性激素水平，包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T），計(jì)算LH/FSH比值。

1.5.3 排卵率及周期妊娠率觀察兩組排卵率、周期妊娠率。排卵標(biāo)準(zhǔn)為：B超現(xiàn)實(shí)卵泡呈生長(zhǎng)發(fā)育，且最大卵泡直徑18～25 mm，有排卵征象；妊娠標(biāo)準(zhǔn)為：排卵后5周行陰道B超看到心管搏動(dòng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 卵泡成熟相關(guān)指標(biāo)

研究組HCG肌注日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、成熟卵泡平均直徑均大于對(duì)照組，卵泡成熟所需天數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 性激素水平

治療前，兩組外周血性激素FSH、LH、E2、T水平及LH/FSH比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組外周血FSH、LH、T的水平及LH/FSH比值低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、3。

表1 兩組卵泡成熟相關(guān)指標(biāo)比較

表2 治療前兩組性激素水平比較

表3 治療后兩組性激素水平比較

2.3 排卵率及周期妊娠率

治療后，研究組排卵率、周期妊娠率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組排卵率及妊娠率比較

3 討論

PCOS是育齡期女性不孕的主要病因之一，患者稀發(fā)排卵或者無排卵使得受精卵無法形成，需外源性用藥以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌并激發(fā)排卵[4-5]。來曲唑可通過抑制芳香化酶活性來阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使雌激素水平無法負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸，促性腺激素水平升高，卵泡發(fā)育[6-7]。但隨來曲唑臨床應(yīng)用病例數(shù)增加，越來越多研究發(fā)現(xiàn)該藥由于半衰期較短，當(dāng)卵泡發(fā)育后期雌激素水平下降時(shí)藥物作用持續(xù)降低，可能無法有效激發(fā)優(yōu)勢(shì)卵泡排出。坤泰膠囊是由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓等多味中藥制成的復(fù)方制劑[8]，既往多用于圍絕經(jīng)期綜合征[9]、卵巢早衰[10]等治療，最新研究認(rèn)為該藥具有改善子宮內(nèi)膜血液運(yùn)行、優(yōu)化胚胎著床環(huán)境等作用，同時(shí)有助于排卵，有望突破目前PCOS不孕患者治療的瓶頸。

本研究在來曲唑治療基礎(chǔ)上加入坤泰膠囊治療，經(jīng)3個(gè)月經(jīng)周期治療后，研究組子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、成熟卵泡平均直徑均大于對(duì)照組，卵泡成熟所需天數(shù)短于對(duì)照組，說明坤泰膠囊聯(lián)合來曲唑在促進(jìn)排卵成熟、增厚子宮內(nèi)膜等方面較來曲唑單藥治療更具優(yōu)勢(shì)，這也為后續(xù)成熟卵泡排出、受精卵著床等奠定有利基礎(chǔ)。中醫(yī)認(rèn)為坤泰膠囊具有滋陰養(yǎng)血、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡等作用，現(xiàn)代藥理學(xué)進(jìn)一步研究證實(shí)該藥可提高機(jī)體雌二醇水平并使陰道細(xì)胞成熟指數(shù)右移；通過調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌而改善卵巢功能并直接促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育[11-12]，這也是研究組患者子宮內(nèi)膜增厚以及卵泡持續(xù)發(fā)育的本質(zhì)原因。

子宮內(nèi)膜增厚以及卵泡生長(zhǎng)均有賴于患者性激素水平的變化，坤泰膠囊、來曲唑等藥物的促排卵作用實(shí)現(xiàn)本質(zhì)上是通過調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平。PCOS患者存在典型T水平上升以及LH/FSH比值異常（一般≥2.5～3），多數(shù)患者E2水平不高甚至處于低水平、導(dǎo)致子宮內(nèi)膜無法有效增厚[13-15]。文中兩組性激素水平均較治療前有所改善，研究組FSH、LH、T水平及LH/FSH比值大幅降低，E2水平顯著升高，說明坤泰膠囊聯(lián)合治療更有利于優(yōu)化PCOS患者的性激素水平。來曲唑優(yōu)化激素水平的作用主要通過增加雄激素在卵泡內(nèi)積聚、增強(qiáng)FSH受體表達(dá)，從而促使卵泡發(fā)育[16]；坤泰膠囊可增加卵巢顆粒細(xì)胞層厚度，并增加E2分泌，同時(shí)上調(diào)子宮細(xì)胞核雌激素受體數(shù)目，提升卵巢儲(chǔ)備功能并有效調(diào)節(jié)LH/FSH比值，最終實(shí)現(xiàn)PCOS患者的性激素水平優(yōu)化目的[17-18]，這也是研究組患者排卵相關(guān)指標(biāo)更優(yōu)的本質(zhì)原因。

提高PCOS患者的排卵以及周期妊娠率是臨床不孕PCOS患者治療的最終目的，也是衡量臨床治療方案有效與否的最終指標(biāo)。本研究中研究組治療3周期后排卵率、周期妊娠率分別高達(dá)94.55%、38.18%，較對(duì)照組顯著升高，從結(jié)局層面再次證實(shí)聯(lián)合坤泰膠囊治療在提升PCOS不孕患者排卵率及妊娠率方面具有顯著作用。

綜上所述，坤泰膠囊聯(lián)合來曲唑聯(lián)合治療育齡期PCOS，可有效促進(jìn)卵泡發(fā)育并優(yōu)化機(jī)體性激素水平，最終提升排卵率及周期妊娠率，是一種高效可行的治療方案。本研究?jī)H觀察兩組治療3個(gè)月經(jīng)周期后的效果，關(guān)于藥物治療的長(zhǎng)期療效有待后續(xù)研究進(jìn)一步明確。