真實世界中清開靈注射液發生疑似過敏反應的相關影響因素研究?

滕 月，荊志偉，王連心△，謝雁鳴，張 寅，王 群，賈萍萍，鳳 博

(1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700； 2. 中國中醫科學院眼科醫院，北京 100040； 3. 北京工業大學，北京 100124； 4. 中國人民大學統計學院，北京 100872)

清開靈注射液是安宮牛黃丸的改型制劑，是以膽酸、珍珠母(粉)、豬去氧膽酸、梔子、水牛角(粉)、板藍根、黃芩苷、金銀花為主要成分的一種中成藥制劑[1]。其提取物中含有多種氨基酸和蛋白質，主要化學成分為牛黃酸、黃芩苷、SMC-F、CMS.S2、梔子醇等[2]。作為一種復方制劑，其成分比較復雜，出現疑似過敏反應的幾率也相對較高。

巢式病例對照研究(nested case-control study，NCCS)是將病例對照研究與隊列研究的設計思路重新組合雜交后形成的一種新的設計思路。其主要類型分為前瞻式巢式病例對照研究(prospective nested case-control study)和回顧式巢式病例對照研究(retrospective nested case-control study)[3]。目前，巢式病例對照研究在醫學科研中廣泛應用。

醫院信息系統(hospital information system，HIS)能從整體上把握患者信息，將大量清開靈注射液的使用信息呈現出來。本研究擬基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的醫院信息系統數據庫[4-5]，采用回顧式巢式病例對照研究，對全國16家三甲醫院的HIS系統中清開靈注射液的疑似過敏相關因素進行分析，為清開靈注射液在臨床中的安全使用提供指導，也為相關的前瞻性研究提供思路。

1 對象

本數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS數據倉庫[6]，選取全國16家三甲醫院HIS數據庫的住院患者信息，對其中使用過清開靈注射液的患者及用藥信息進行分析。

2 方法

2.1 研究設計

巢式病例對照研究設計在時間上的特點是從過去到現在，設計方法是根據研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為研究隊列，根據現在的情況進行分組再進行病例對照研究。

2.2 分組

在納入標準的患者中，根據過敏的判定條件以及對照組的判定條件分為過敏組和對照組。

(1)本研究中的過敏組：使用清開靈注射液前未用疑似處理過敏反應藥物；第一次使用清開靈注射液后立即停藥，并且在停藥24 h內使用苯海拉明、異丙嗪、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、左西替利嗪9種疑似處理過敏反應藥物的人群；在該人群中剔除24 h后仍在使用疑似處理過敏反應藥物與24 h后仍在使用清開靈注射液者；(2)對照組：開始使用清開靈注射液后，未使用過以上9種疑似處理過敏反應藥物人群，且開始使用清開靈注射液至停止使用清開靈注射液的時間大于7 d的患者。

根據性別相同，年齡相差±5歲進行1∶4匹配，最終納入1360個數據，其中過敏組272例，對照組1088例。

2.3 觀察指標

患者基本信息，如入院科室、出院西醫診斷等；可疑過敏因素如合并疾病、合并用藥、住院天數、療程、用藥劑量等。

2.4 統計學方法

過敏組與對照組進行均衡性檢驗，計數資料進行卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗，運用Logistic回歸分析導致過敏反應發生的可疑因素等。

3 結果

3.1 納入人數

清開靈注射液用藥人群共12385例，滿足條件的對照共有11229例，最終納入過敏反應分析的共有1360例，其中疑似過敏反應者(過敏組)272例，未發生過敏反應者(對照組)1088例。

3.2 基本信息

發生疑似過敏反應的患者272例，其中神經科40例占14.71%，五官科22例占8.09%，外科21例占7.72%，心血管科20例占7.35%，腫瘤科19例占6.99%，皮膚科13例占4.78%，其他科室137例占50.37%。

表1顯示，發生疑似過敏反應的出院患者西醫診斷以高血壓、上呼吸道感染、缺血性腦血管病等為主。

表1 發生疑似過敏反應的出院西醫診斷(前10位)

3.3 可疑過敏因素

由于性別、年齡已經進行匹配，因此不再納入分析，納入分析的變量有合并疾病(頻數前30位)、合并用藥(頻數前30位，已剔除苯海拉明、異丙嗪、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、左西替利嗪9種疑似處理過敏反應的藥物)、住院天數分段(住院天數分段是1～3 d，4～7 d，8～14 d，15～28 d，28 d以上)、療程分段(療程分段是1～3 d，4～7 d，8～ 14 d，15～28 d，28 d以上)、用藥劑量分段(單次劑量分段是20 mL以下，20～30 mL，31～40 mL，41～80 mL，80 mL以上；日劑量分段是20 mL以下，20～30 mL，31～40 mL，41～80 mL，81～120 mL，120 mL以上)。本研究運用單因素條件Logistic回歸分析，對以上變量在可疑類過敏反應發生中的影響作用進行探討。

3.3.1 合并疾病與合并用藥 表2顯示，合并疾病有泌尿系感染和神經肌肉系統疾病(P均<0.01，OR分別為3.327與4.764)。合并用藥有維生素C、潑尼松龍片的P分別為0.0183和0.0099，OR分別為2.364和2.582；在與利多卡因注射液共用時(P為0.0016，OR為3.172)。

表2 合并疾病與合并用藥的可疑危險因素分析

可見，泌尿系感染和神經肌肉系統疾病是發生可疑類過敏反應的危險因素；而使用清開靈注射液的同時服用維生素C或潑尼松龍片會增加可疑類過敏反應發生的機會，利多卡因注射液與清開靈注射液同用發生可疑類過敏反應的危險性更大。

3.3.2 住院天數與用藥療程 表3顯示，住院天數與療程分段系數估計值均為負值，可以認為兩者對發生可疑類過敏反應的影響不明顯，是發生過敏反應的非可疑因素。

表3 住院天數與用藥療程的危險因素分析

3.3.3 用藥劑量 表3顯示，在清開靈注射液的藥品使用劑量中，單次劑量分段20～30 mL、31～40 mL、41～80 mL、80 mL以上的P分別為(0.0131、0.0012、0.0017、0.0078)，OR分別為(2.483、3.256、3.151、2.664)。而日劑量各分段對可疑過敏反應的發生沒有顯著影響(P>0.05)。

表4 用藥劑量的可疑危險因素分析

可見，用藥劑量中單次使用劑量在20 mL及以上增加了發生可疑類過敏反應的可能，而日劑量不是發生可疑類過敏反應的危險因素。

4 討論

中藥注射劑是指藥材經提取、純化后制成的以供注入體內的溶液、乳液狀及供臨床前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[7]，是中醫與現代工藝相結合的產物。中藥注射液屬于中成藥范疇，其特點是高療效與高風險并存、多種成分并存，此類藥物目前處于高速發展時期，但基礎比較薄弱，其安全性也備受關注[8]。

清開靈注射液說明書中指出，清開靈注射液的不良反應以各種類型過敏反應為主。一般過敏反應可偶見皮疹、面紅、局部疼痛等，嚴重過敏反應包括過敏性休克、急性喉頭水腫、過敏性哮喘、過敏性間質性腎炎，循環、呼吸、消化、神經等系統也可出現不同程度的不良反應[1]。隨著清開靈注射液在臨床中的廣泛應用，清開靈注射液發生不良反應的報道也較為常見，有研究者[9]認為過敏性休克在清開靈過敏中最為常見，也有一些[10-11]關于清開靈注射液過敏導致急性喉頭水腫、哮喘報道的案例。

本次研究對發生疑似過敏反應患者的基本信息進行了統計分析。發生疑似過敏反應較多的科室多集中在神經科、五官科、外科、心血管科等科室，可能與這些科室使用的用法用量有關，尤其是神經科和心血管科用藥劑量大、持續時間長，這些都可能是發生疑似過敏反應的原因[12]。西醫診斷以高血壓、上呼吸道感染、缺血性腦血管病居多，可能與這些疾病自身的特點有關[13]。其中，上呼吸道感染的發病機理和發病部位以及病程本身的發展變化，可能致使出現哮喘、喉頭水腫的幾率增大[14]。而對于高血壓和缺血性腦血管等心腦血管系統疾病，由于患此類疾病的患者本身就容易出現頭暈、頭痛、休克等癥狀，且治療和用藥較為復雜[15]，都可能表現為疑似過敏反應。

通過清開靈注射液可疑類過敏反應相關危險因素的分析，認為在合并疾病中泌尿系感染和神經肌肉系統疾病發生可疑類過敏反應的可能性較大，這可能與這些疾病的特點有關，尤其是神經系統疾病，此類疾病的一些癥狀與清開靈注射液的某些過敏反應相類似，也不排除清開靈注射液誘發了疾病本身更嚴重癥狀的可能。在合并用藥中，維生素C、潑尼松龍片、利多卡因注射液是發生類過敏反應的可疑因素，有文獻報道[16-17]維生素C、潑尼松龍片、利多卡因注射液在單獨使用或與其他藥物合并時，也可以引發過敏反應，而在與清開靈注射液合并使用時，多種藥物聯合使用可能會增加發生類過敏反應的幾率。在清開靈注射液的使用劑量方面，單次使用劑量在20 mL以上即可認為是引發可疑類過敏反應的危險因素，其原因可能在于清開靈注射液誘發類過敏反應與組胺釋放增加有關，而清開靈注射液引起的血管通透性增高是引起過敏反應發生的主要原因[18]。另外，藥品說明書中并未規定單次使用劑量，可能會導致在臨床中使用劑量不明確。

因此，本研究為清開靈注射液在臨床應用中出現疑似過敏反應的因素提供了一些線索，在臨床中，尤其是在本研究中發生疑似過敏反應的合并疾病、合并用藥、劑量等因素存在時，臨床醫師使用清開靈注射液須結合患者病情權衡利弊斟酌用藥，既要幫助患者緩解病情，又要盡量避免發生過敏反應，如采取增加皮試、盡量單獨使用等措施，以免造成不必要的風險[19]。

本研究中真實世界數據來源主要是中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS數據倉庫，對于真實世界的研究，數據庫中數據的高質量能反映出真實世界的醫療狀況[6]。庫中所有信息均來自于全國范圍內的大型三甲醫院，其診療過程規范、臨床技術水平較高，是醫師在了解患者病情的基礎上發生實際臨床診療行為的直接記錄，雖然存在一些信息混雜和缺失的問題，但相較其他數據而言更為全面，數據真實可靠，同時樣本量巨大，能為本研究提供強大的數據支撐。

巢式病例對照研究與傳統隊列研究比較，能節省大量人力、物力、財力，而且可用于罕見病例的研究[20]。而本次研究中，采用了回顧性巢式病例對照研究，對發生過可疑類過敏反應的患者進行研究，是根據現在的情況確定分組，研究設計的效率更高，病例數量也更大。但回顧性巢式病例對照研究也存在缺點，如更依賴于過去信息的完整性和準確性，找到完全符合條件的隊列頗有難度。本研究中，患者使用清開靈注射液時的溶媒、劑量、合并用藥等因素的具體要求都沒有嚴格的限制，個體化差異很大，因此結果中的可疑因素只能作為臨床參考，在臨床中要根據患者具體情況選擇用藥及使用劑量，不能機械地將可疑因素與非可疑因素絕對化。與此同時，還需要更多的臨床研究和藥學實驗，探討和證實清開靈注射液可疑類過敏反應的原因及機制，以便更準確地指導臨床用藥。