黃芪桂枝五物合真武湯加減對慢性心力衰竭(陽氣虧虛證)疾病進(jìn)展和預(yù)后的影響?

孫 鵬，蘇 紅，周英蓮，李 攀，李 楊，韓翠玉，王媛媛，李晨曦

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院,河北 保定 071000)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI))/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑3類藥物的聯(lián)合使用被譽(yù)為治療慢性心力衰竭(CHF)的“金三角”，但醛固酮受體拮抗劑會(huì)產(chǎn)生高血鉀以及性激素相關(guān)不良反應(yīng)，ACEI類會(huì)導(dǎo)致咳嗽、腎功能減退、蛋白尿、高血鉀等，ARB類藥物導(dǎo)致的咳嗽、低血壓、高血鉀等，β受體阻滯劑導(dǎo)致的低血壓、支氣管痙攣等，液體潴留和心衰惡化等，這些副反應(yīng)也困擾著臨床并制約著臨床的使用[1]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為病機(jī)CHF為本虛標(biāo)實(shí)，可概括為“虛、瘀、水”，其病位在心，與肺、脾、腎三臟有關(guān)，益氣、活血、利水為心衰的治療大法[2]。黃芪桂枝五物湯和真武湯均源于《金匱要略》。前期研究顯示，黃芪桂枝五物湯可減輕氣虛血瘀CHF臨床癥狀，聯(lián)合西藥可提高臨床療效[3]。真武湯可改善CHF遠(yuǎn)期預(yù)后，在防止病情反復(fù)和提高生活質(zhì)量方面具有一定的優(yōu)勢，是中醫(yī)治療CHF的基本處方[4]。二方合用能起到溫陽通脈、化瘀利水之功，正合CHF虛、瘀、水的病機(jī)特點(diǎn)。對于CHF患者疾病進(jìn)展和預(yù)后的評估是我國指南強(qiáng)調(diào)的治療重點(diǎn)[1]，但多數(shù)學(xué)者的研究限于觀察癥狀、生活質(zhì)量和心功能等近期治療效果，鮮見對病情進(jìn)展情況和預(yù)后的評價(jià)。本研究筆者評價(jià)了黃芪桂枝五物合真武湯加減治療慢性心力衰竭患者以及對疾病進(jìn)展及預(yù)后情況的影響。

1 資料

1.1 一般資料

經(jīng)倫理審批后，共選擇河北大學(xué)附屬醫(yī)院2015年1月至2017年2月的140例CHF患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組各70例。對照組男38例，女32例，年齡52～73歲，平均年齡(62.8±9.6)歲；病程3～8年，平均病程(5.1±3.1)年；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級Ⅱ級33例，Ⅲ級37例；原發(fā)病高血壓21例，冠心病32例，其他17例。觀察組男40例，女30例，年齡51～74歲，平均年齡(63.2±8.9)歲；病程2～9年，平均病程 (4.8±3.1)年；NYHA心功能分級Ⅱ級34例，Ⅲ級36例，原發(fā)病高血壓24例，冠心病30例，其他16例。2組患者一般年齡、性別、原發(fā)病、病程、心功能分級及合并用藥等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本組在試驗(yàn)期間對照組和觀察組分別有7例和6例患者失去聯(lián)系而脫落，最終分別完成63例和64例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)2014年制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[1]，心功能分級采用NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[1]。陽氣虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心病分會(huì)2014年制定的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[2,5]。主癥：氣短/喘息、乏力、心悸；次癥：怕冷和/(或)喜溫；胃脘/腹/腰/肢體冷感；冷汗；面色/口唇紫暗。具備主癥2項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合CHF的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級為Ⅱ級和Ⅲ級者；6 min步行試驗(yàn)150 m～450 m；符合陽氣虧虛證辨證；年齡50～75歲，男女不限；同意配合治療并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

或6 min步行試驗(yàn)<150 m者；合并梗阻型心肌病、心源性休克、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心包填塞、肺栓塞、嚴(yán)重室性心律失常等增加死亡危險(xiǎn)因素者；血壓未良好控制者(收縮壓大于 140 mmHg,舒張壓大于90 mmHg)；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病需要緊急治療者；合并精神病和腫瘤患者；同期采用其他中藥治療，影響療效判斷者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 對照組積極處理原發(fā)病，并參照指南給予[2]去除誘發(fā)因素、限鈉限水、低脂飲食和戒煙，控制感染、糾正酸堿水電解質(zhì)失衡及氧療。藥物治療包括依那普利片(上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021937)10 mg/次，每日1次；美托洛爾片(江蘇美通制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025118)12.5 mg/次，每日2次；螺內(nèi)酯片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021273)20 mg/次，每日1次，必要時(shí)給予地高辛。

2.1.2 觀察組 西醫(yī)治療同對照組并加用黃芪桂枝五物湯合真武湯藥物組成：生黃芪30 g，桂枝10 g，葶藶子10 g，赤芍15 g，益母草20 g，水蛭5 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，薏苡仁30 g，山楂30 g，附子20 g(先煎)。陽氣明顯加紅參10 g、淫羊藿15 g、干姜5 g；陰虛加西洋參、麥冬各15 g、五味子5 g；水飲重加大腹皮、豬苓各15 g；痰濁甚加法半夏10 g、化橘紅15 g、全栝樓30 g；大便不暢加大黃5～10 g、炒萊菔子30 g；兼瘀血加丹參20 g、地龍15 g，每日1劑。飲片由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，加水浸泡30 min，常規(guī)水煎2次取藥液300 ml，分早晚溫服。連續(xù)治療3個(gè)月，治療結(jié)束后進(jìn)行6個(gè)月的隨訪。

2.2 觀察指標(biāo)與方法

2.2.1 近期療效評價(jià) NYHA心功能分級[1]、Lee氏心衰評分[1]、6 min步行試驗(yàn)[1]、中醫(yī)證候評分和明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量調(diào)查表(MLHFQ)[1]，于治療前后各評價(jià)1次。

2.2.2 超聲心動(dòng)圖 記錄心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)和E/A的比值，于治療前和隨訪期各評價(jià)1次。

2.2.3 疾病進(jìn)展評價(jià) 記錄治療期和隨訪期共9個(gè)月內(nèi)NYHA分級加重、心衰加重需要增加劑量或加用新藥物、導(dǎo)致住院、死亡等疾病進(jìn)展情況。

2.2.4 預(yù)后情況監(jiān)測 LVEF下降、NYHA分級惡化、eGFR下降、NT-proBNP升高及ST2、galectin-3及和肽素水平等，每2月監(jiān)測1次，比較2組治療前和隨訪結(jié)時(shí)變化情況。NT-proBNP采用放射免疫法檢測，ST2、galectin-3及和肽素采用酶聯(lián)免疫分析法進(jìn)行檢測。于治療前后采集肘靜脈血5 ml，室溫靜置 30 min，再以3 000 r·min-1離心30 min，收集血漿成分置-80 ℃冰箱保存待測。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級；有效：心功能提高1級但不及2級；無效：心功能提高不足1級；惡化：心功能惡化1級或1級以上。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者心功能改善情況比較

表1顯示，觀察組心功能改善情況總有效率92.19%，對照組76.19%，觀察組高于對照組(P<0.05)。

表1 2組患者心功能改善情況比較

注:與對照組比較:#P<0.05

3.2 2組患者近期療效比較

表2顯示，治療后2組患者NYHA心功能分級評分、Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候評分和MLHFQ評分均下降(P<0.01)，6 min步行距離增加(P<0.01)；治療后觀察組患者NYHA心功能分級評分、Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候評分和MLHFQ評分低于對照組(P<0.01)，6 min步行距離多于對照組(P<0.01)。

表2 2組患者近期療效比較(分，

注:與治療前比較：*P<0.01；與對照組比較：##P<0.01

3.3 2組患者超聲心動(dòng)圖檢測情況比較

表3顯示，在隨訪期2組患者LVEF、SV、CO和E/A的比值均較治療前提高(P<0.01)；觀察組LVEF、SV、CO和E/A的比值均高于對照組(P<0.05)。

表3 2組患者超聲心動(dòng)圖檢測情況比較

注:與治療前比較：*P<0.01；與對照組比較：#P<0.05

3.4 2組患者疾病進(jìn)展情況比較

表4顯示，2組患者的平均隨訪時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者心衰加重需要增加劑量或加用新藥物發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，累積疾病進(jìn)展發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；2組患者NYHA分級加重、導(dǎo)致住院、死亡等發(fā)生情況，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組患者疾病進(jìn)展情況比較

注:與對照組比較：#P<0.05

3.5 2組患者治療前后NT-proBNP、ST2、galectin-3、肽素水平和eGFR變化比較 表5顯示，治療后2組患者血漿NT-proBNP、ST2、galectin-3、肽素水平均較治療前明顯下降(P<0.01)，治療后觀察組NT-proBNP、ST2、galectin-3和肽素水平低于對照組(P<0.01)，eGFR高于對照組(P<0.05)。

4 討論

CHF指由任何初始心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)或功能變化，導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下的一種復(fù)雜的臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和液體潴留，病情呈進(jìn)行性發(fā)展[5]。冠心病和(或)高血壓是CHF的首診病因，隨年齡增長、老年患者多病因心力衰竭發(fā)病率也隨之增高，病死率高達(dá)40%，5年存活率與惡性腫瘤相仿，已成為我國心血管領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF心肌病理性重構(gòu)是病情發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，導(dǎo)致CHF進(jìn)展的2個(gè)重要過程是心肌死亡和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的系統(tǒng)反應(yīng)，后者包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，臨床治療主要圍繞這2個(gè)進(jìn)程展開[1]。

表5 2組患者治療前后NT-proBNP、ST2、galectin-3、肽素水平和eGFR變化比較

注:與治療前比較：*P<0.01；與對照組比較：#P<0.05，##P<0.01

中醫(yī)認(rèn)為心衰發(fā)生發(fā)展過程中，心氣虛為病理基礎(chǔ)，載氣者血也，而運(yùn)血者氣也。心氣虛使血行無力、心陽不足致血脈凝滯。如《醫(yī)林改錯(cuò)》所言：“元?dú)饧刺?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀。”脈絡(luò)瘀阻，且營衛(wèi)交匯障礙，導(dǎo)致津血不能正?；Q，過多的津液積聚于絡(luò)外，因此說血瘀、水飲為必然的病理過程[8]?！堆C論·怔忡》云：“水與血相為倚伏”“水病而不離血”“血病而不離乎水”，在治療強(qiáng)調(diào)“治水以治血，治血以治水”。因此，臨床確立了益氣活血利水的治療大法，系統(tǒng)評價(jià)顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)加用益氣溫陽、活血利水法的中藥治療CHF是有效的，能提高顯效率和LVEF[9]；益氣溫陽、活血利水方藥能抑制RAAS激活，能夠改善心衰大鼠的心功能，減低心重指數(shù)，降低病死率[10]。

黃芪桂枝五物湯合真武湯中生黃芪補(bǔ)氣升陽，固表止汗，利水消腫；桂枝溫通心陽，化氣通脈；葶藶子瀉肺氣，行水消腫；赤芍活血通經(jīng)，逐瘀止痛；益母草活血調(diào)經(jīng)，利水消腫；水蛭破血通經(jīng)，逐瘀消癥；白術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾利水，寧心安神；附片以回陽補(bǔ)火，溫化寒痰。諸藥合用可溫通心陽、溫運(yùn)脾陽，逐痰祛瘀、利水消腫。黃芪桂枝五物湯為張仲景“血痹，陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊”而設(shè)。所謂血痹，即如《靈樞》所言“邪入于陰，則為血痹”，乃氣血不足，外感風(fēng)寒濕或內(nèi)生痰瘀痹阻脈，導(dǎo)致血液凝滯不流。方中黃芪甘溫益氣，通營衛(wèi)二氣，其活性成分黃芪甲苷可緩解肌漿網(wǎng)，并影響肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca-ATP酶，從而調(diào)節(jié)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，保護(hù)心臟功能；黃芪多糖和皂苷具有清除自由基、降低脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生而改善心肌收縮功能，改善心臟血液動(dòng)力學(xué)，抗心肌缺血-再灌注損傷[11]；桂枝具有擴(kuò)張血管、利尿、降壓、抗血小板聚集、抗凝血、抗氧化、降血脂等作用，能增強(qiáng)冠脈血流量，改善冠脈循環(huán)，增加心脈營養(yǎng)血流量，是溫通心陽、推動(dòng)血行的重要中藥[12]。因此黃芪桂枝五物湯廣泛用于氣血虛弱、寒客脈道、氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀滯之心臟諸病[13]。真武湯是溫陽利水的代表方劑，是張仲景為少陰里寒停水證而設(shè)。現(xiàn)代研究本方具有利尿、強(qiáng)心的作用，還有保護(hù)受損心肌，消除自由基，提高機(jī)體應(yīng)激等作用[14]；真武湯通過興奮下丘腦-垂體-腎上腺、下丘腦-垂體-甲狀腺以溫腎陽，降低一氧化氮及內(nèi)皮素，抑制心肌細(xì)胞凋亡溫心陽，調(diào)節(jié)滲透壓和水通道蛋白，增加尿量以達(dá)到利水功效[15]。本組資料顯示，治療后觀察組患者NYHA心功能分級評分、Lee氏心衰評分、中醫(yī)證候評分和MLHFQ評分低于對照組，6 min步行距離多于對照組；觀察組心功能療效總有效率92.19%，高于對照組的76.19%，提示加用黃芪桂枝五物湯合真武湯加減治療陽氣虧虛型CHF患者，能進(jìn)一步減輕心衰和中醫(yī)證候癥狀，改善患者的心功能，減輕心衰程度，提高患者的生活質(zhì)量和活動(dòng)能力。

對CHF患者疾病進(jìn)展的控制是指南所倡導(dǎo)的防治目標(biāo)，但現(xiàn)在多數(shù)臨床試驗(yàn)均忽略了此目的。觀察組患者心衰加重需要增加劑量或加用新藥物發(fā)生率低于對照組，累積疾病進(jìn)展發(fā)生率低于對照組，隨訪期觀察組LVEF、SV、CO和E/A的比值均高于對照組，提示黃芪桂枝五物湯合真武湯的使用能穩(wěn)定CHF患者的病情，改善心功能，控制疾病的進(jìn)展，對預(yù)后有改善作用。但限于本研究是單中心，平均觀察周期不到9個(gè)月，需要多中心、大樣本、較長觀察周期以進(jìn)一步的證實(shí)。

NT-proBNP與慢性心力衰竭程度的關(guān)系得到充分肯定，是指南推薦的判斷心衰程度預(yù)后的重要指標(biāo)[2]。galectin-3誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，通過調(diào)解心肌纖維化和炎癥，導(dǎo)致心室重構(gòu)；能介導(dǎo)心肌中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤，增加心肌間質(zhì)、血管周圍纖維化和I型膠原沉積，引起心肌肥厚、心肌順應(yīng)性減弱而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[16-17]。ST2為白介素I受體家族成員，除參與炎癥和變態(tài)反應(yīng)外，還研究發(fā)現(xiàn)sST2與IL-33結(jié)合后能競爭性地抑制其與ST2受體結(jié)合，從而降低內(nèi)源性心肌保護(hù)作用，加重心室重構(gòu)及心室功能障礙，sST2在慢性心力衰竭患者外周血中緩慢升高，而在重度慢性心力衰竭患者中異常高表達(dá)，與神經(jīng)激素和交感神經(jīng)活動(dòng)度密切相關(guān)[18]。和肽素是血管加壓素(AVP)的前體蛋白，它是一個(gè)非常穩(wěn)定的循環(huán)型多肽片段，是AVP的理想替代物。心力衰竭時(shí)心房牽張受體敏感性下降，使AVP釋放不能受到抑制，導(dǎo)致血漿AVP水平升高，繼而增加水鈉潴留，同時(shí)其周圍血管的收縮作用又使心臟后負(fù)荷增加，導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)一步惡化[19]。NT-proBNP、ST2、galectin-3、eGFR為指南建議預(yù)后評價(jià)的判定指標(biāo)[1]。本研究顯示，治療后觀察組NT-proBNP、ST2、galectin-3及和肽素水平低于對照組，eGFR高于對照組，提示黃芪桂枝五物湯合真武湯通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子，改善心肌重構(gòu)，降低心衰的危險(xiǎn)因素，從而有利于改善預(yù)后。

綜上，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，黃芪桂枝五物湯合真武湯治療陽氣虧虛型CHF患者，近期能減輕癥狀，改善心功能，提高患者生活質(zhì)量和活動(dòng)能力，遠(yuǎn)期能穩(wěn)定病情，控制疾病進(jìn)展，改善心功能和預(yù)后，值得進(jìn)一步研究。