一鍋法合成氨基噻唑類化合物

石杰

摘? 要：氨基噻唑類化合物具有較強的生理活性和藥理活性，并且是良好的有機合成中間體。該研究直接利用苯環上含有不同取代基的苯基乙酮作為反應底物，二甲基亞砜作為綠色的氧化劑和苯基硫脲發生一鍋法反應，以較高的收率得到了一系列氨基噻唑類化合物。為了優化反應條件，我們同時探索了在其他氧化劑和溶劑存在下對該反應進度的影響。

關鍵詞：一鍋法? 苯乙酮? 氨基噻唑類化合物

中圖分類號：O626.25? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：1672-3791（2019）03（a）-0248-02

Abstract： Aminothiazole compounds have strong physiological and pharmacological activities and are good intermediates for organic synthesis. In this study， a series of aminothiazoles were synthesized from acetophenone with different substituents on the benzene ring， dimethyl sulfoxide as green oxidant and phenylthiourea in one pot reaction with high yield. In order to optimize the reaction conditions， we also explored the effect of other oxidants and solvents on the reaction progress.

Key Words： One-pot; Acetophenone; Aminothiazoles

氨基噻唑類化合物具有較強的生理活性和藥理活性，如殺菌、消炎、降血脂[1-3]等功效。氨基噻唑類化合物還是良好的有機合成中間體，由于噻唑雜環對人體的低毒性，它在醫藥、農藥合成等方面具有廣泛的應用，一些藥物公司相繼成功開發了數十種噻唑類殺蟲劑[4]，如脲類除草劑苯噻隆、苯噻草胺、噻唑膦、噻唑腈等。氨基噻唑類化合物的合成早在19世紀80年代，Hantzsch[5]等就提出了以α-鹵代酮或α-鹵代醛和硫脲作用制得（見圖1）。但該反應所需時間較長，產率也不是很理想，所以氨基噻唑類化合物的應用在很長一段時間里都受到了限制。2007年Hitendra[6]等利用SiO2-Cl作為異相催化劑，以酮和硫脲為起始原料合成了2-氨基噻唑（見圖2）。該反應在80℃下僅反應1h就能得到71%～88%的收率。2008年Yadav[7]等得到利用Cu（OTf）2作為催化劑，α-重氮酮和硫脲反應得到氨基噻唑類化合物，產率高達85%～97%且選擇性好（見圖3）。該反應催化劑廉價易得，操作簡單。但反應原料α-重氮酮不易得到且危險性大。該研究直接利用苯乙酮作為反應底物，DMSO作為綠色的氧化劑和苯基硫脲一鍋反應以較高的收率得到了氨基噻唑類化合物（見圖4）。

1? 實驗部分

1.1 所用儀器

德國Bruker公司AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振儀， 溶劑CDCl3， 內標TMS。河南省予華儀器有限公司X-5型顯微熔點儀。美國 Thermo Fisher 公司Nicolet 6700紅外光譜儀。

所有試劑均為市售分析純， 未經進一步純化。

1.2 氨基噻唑類化合物的合成

在25mL的反應管中加入0.5mmol酮類化合物、0.75mmol HBr、0.75mmol DMSO、2.0mL乙酸乙酯作為溶劑，在60℃下反應8h后加入另外一個反應底物苯基硫脲（2a，0.5mmol）和1mL的乙醇，在80℃下繼續反應16h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取3遍，用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸除去溶劑。再通過柱層析分離純化得到產物。

2? 結果與討論

基于以上設想，我們選用苯乙酮（1a）和苯基硫脲（2a）作為模型底物來探索該反應的最優條件（見表1）。開始我們在25mL的反應管中加入0.5mmol 苯乙酮，用HBr （0.75 mmol）作為酸，DMSO （0.75mmol）作為氧化劑，2.0mL乙酸乙酯作為溶劑，在60℃下反應8h后加入另外一個反應底物苯基硫脲（2a，0.5mmol）和1mL的乙醇，在80℃下繼續反應16h后得到目標產物3aa，分離產率達83%（序號1）。當選用其他的氧化劑，例如K2S2O8、H2O2、O2時，都沒有DMSO作為氧化劑時效果好（序號2～4）。隨后我們選擇不同的酸，如HCl、HOAc，發現發現基本沒有目標產物生成（序號5～6）。為了獲得更好的反應結果，我們對第二步的溶劑進行了篩選（序號7～9），使用DMF、CH3OH時，目標產物的產率有42%、78%。H2O作為溶劑時基本沒有產物生成。綜合考慮，使用廉價易得無毒的乙醇更好（見圖5）。

3? 結語

我們發展了一種直接利用苯乙酮作為反應底物，DMSO作為綠色的氧化劑和苯基硫脲一鍋反應，通過一系列的條件篩選，進一步對反應條件進行了優化，從而能夠高效制得多樣化氨基噻唑類化合物。為進一步通過化學轉換衍生更加復雜的噻唑類藥物分子提供了簡便的合成渠道。

參考文獻

[1] Narayana B， Raj K K V， Ashalatha B V. Synthesis of some new 5-（2-substituted-1， 3-thiazol-5-yl）-2-hy-droxyl benzamides and their 2-alkoxy derivatives aspos-sible antifungal agents [J].Eur Med Chem，2004， 39（10）：867-872.

[2] Hosokamit， Kuretanim，Higashik.Synthesis of 2-（3， 4-dimethoxyphenyl） ethylamine derivatives and their antiulcer cativities[J]. Chem Pham Bull，1992，40（10）： 2712-2719.

[3] Lig， Warner P M， Jebara Tnam D J.Synthesis of a directly connected thiazole-oxazole ring system present in microcin B17[J]. J Org Chem，1996，61（2）：778-780.

[4] 劉曼瓊.離子液體中氨基噻唑類化合物的合成[D].浙江大學，2007.

[5] Hantzsch A ， Weber J H.Ueber Verbindungen des Thiazols （Pyridins der Thiophenreihe） [J]. European Journal of Inorganic Chemistry， 2006， 20（2）：3118-3132.

[6] Hitendra， K.Manisha， S. Catal.An efficient method for the synthesis of 2-aminothizzoles using silica chloride as a heterogeneous catalyst[J].Catalysis Communications，2007（8）：741.

[7] Yadav， J. S， Subba， Reddy， B. V. Enantioselctive reduction of 2-substituted tetrahydropyran-4-ones using Daucus carota plant cells[J].Tetraheron Lett，2008（49）：2768-2771.