趙冬耕，岳小強(qiáng)，凌昌全

(1.南通市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通 226000；2.中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200003；3.中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院中醫(yī)系，上海 200433)

通常而言，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染相關(guān)疾病的發(fā)展一般會經(jīng)歷HBV攜帶、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)、肝纖維化、乙型肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的演變過程，其中乙型肝炎肝硬化可經(jīng)歷代償期和失代償期兩個時期。由于個體因素、治療措施、基因、環(huán)境等因素的不同，HBV感染相關(guān)疾病相應(yīng)的進(jìn)展速度和程度也不盡相同，而且演變過程的每個階段都有各自特點(diǎn)。對于CHB而言，由于HBV感染導(dǎo)致肝臟炎癥的持續(xù)存在，導(dǎo)致其進(jìn)展為肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%，而肝硬化的結(jié)節(jié)惡變導(dǎo)致HCC的年發(fā)生率為3%～6%[1]。

疾病的演變是一個動態(tài)的變化過程，同樣，中醫(yī)證候在不同的時期，不同的地區(qū)，也會呈現(xiàn)出不一樣的特點(diǎn)。本研究對肝病發(fā)展過程中HBV攜帶至CHB、CHB至肝硬化兩個病程的中醫(yī)證候進(jìn)行連續(xù)性觀察，以了解在不同疾病的發(fā)展過程中，中醫(yī)證候的動態(tài)變化情況。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 HBV攜帶、CHB診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]擬定。①HBV攜帶：乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和(或)HBV-DNA陽性6個月以上，1年內(nèi)隨訪3次，每次至少間隔3個月，均顯示血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶在正常范圍，肝組織檢查無病變或病變輕微。②CHB：由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性病變。血清HBsAg陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織有肝炎病變。

1.1.2 肝硬化的診斷 參照國家科技部“十二五”重大專項(xiàng)聯(lián)合課題組關(guān)于乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷[3]。①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)；③通過病史或相應(yīng)的檢查可以排除其他因素導(dǎo)致的肝硬化，如丙型肝炎病毒感染、酒精肝、脂肪肝。

1.1.3 中醫(yī)證候的診斷 參照課題組前期制定的《原發(fā)性肝癌常見中醫(yī)基本證候定性診斷規(guī)范》[4]，分為氣滯證、血瘀證、實(shí)熱證、水濕證、氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證。

①氣滯證：胸脅脘腹脹滿；痛無定處；情志抑郁或喜嘆息；噯氣或呃逆；脈弦。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)任意2項(xiàng)可診斷為氣滯證。

②血瘀證：脅下積塊；疼痛固定不移；面色晦暗或唇甲青紫；肝掌，或蜘蛛痣，或青筋暴露；舌質(zhì)紫或見瘀斑、瘀點(diǎn)，或舌下絡(luò)脈曲張，脈澀。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)任意2項(xiàng)可診斷為血瘀證。

③實(shí)熱證：發(fā)熱；口渴或口苦或口臭；大便干結(jié)或小便黃(赤)；舌紅或苔黃；脈數(shù)。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)前3項(xiàng)之任意1項(xiàng)，加上后2項(xiàng)中任意1項(xiàng)，即可診斷為實(shí)熱證。

④水濕證：腹水或胸水或下肢水腫；身目黃染；頭身困重；苔膩或滑；脈滑。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)前2項(xiàng)中任意1項(xiàng)，或第3項(xiàng)加上后2項(xiàng)中任意1項(xiàng)，即可診斷為水濕證。

⑤氣虛證：神疲乏力；納呆或食后脘腹脹滿；大便溏薄；舌淡且胖或舌淡伴齒痕；脈弱。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)任意2項(xiàng)，即可診斷為氣虛證。

⑥血虛證：面白無華，或萎黃，或唇甲色淡；頭暈眼花；心煩或少寐；舌淡白；脈細(xì)。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)任意3項(xiàng)，即可診斷為血虛證。

⑦陰虛證：口干；盜汗；潮熱或手足心熱；舌嫩紅，或少苔，或裂紋，或剝苔，或無苔；脈細(xì)且數(shù)。以上5項(xiàng)中出現(xiàn)任意2項(xiàng)即可診斷為陰虛證。

⑧陽虛證：畏寒肢冷；小便清長；夜尿頻多。在氣虛證基礎(chǔ)上出現(xiàn)任意1項(xiàng)即可診斷為陽虛證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合CHB、乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有完整的HBV攜帶至CHB、CHB至乙型肝炎肝硬化過程；③中醫(yī)證候資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①HBV攜帶至CHB發(fā)展過程少于2年；②CHB至乙型肝炎肝硬化少于2年；③中醫(yī)證候資料不完整。

1.4 一般資料 病例來源于2007年6月至2017年12月，江蘇省啟東市轄區(qū)內(nèi)8個城鎮(zhèn)的居民，既往在門診或其他普查中顯示HBsAg陽性，參與啟東肝癌研究所“肝癌早診早治項(xiàng)目”。其中HBV攜帶至CHB的中醫(yī)證候演變組共納入691例患者，其中男342例，女349例，男女比例為1∶1.02；男性年齡33～75歲，平均年齡(53.52±9.65)歲，女性年齡42～70歲，平均年齡(54.86±6.70)歲；CHB至肝硬化的中醫(yī)證候演變組共納入143例患者，其中男75例，女68例，男女比例為1.10∶1，男性年齡35～69歲，平均年齡(50.93±9.05)歲，女性年齡42～67歲，平均年齡(54.03±6.70)歲。

2 方法

以首次確診CHB為時間點(diǎn)，同時統(tǒng)計(jì)該時間點(diǎn)1年前、2年前和1年后、2年后的中醫(yī)證候數(shù)據(jù)；同樣，以首次確診乙型肝炎肝硬化為時間點(diǎn)，同時統(tǒng)計(jì)該時間點(diǎn)1年前、2年前和1年后、2年后的中醫(yī)證候數(shù)據(jù)。

3 結(jié)果

3.1 HBV攜帶至CHB的中醫(yī)證候演變

3.1.1 HBV攜帶至CHB發(fā)展過程中證候變化 從表1可以看出：氣滯證在每個階段出現(xiàn)的頻次均大于25%；隨著疾病向CHB發(fā)展，血瘀證、實(shí)熱證、氣虛證病例數(shù)增加明顯；而隨著CHB病程的繼續(xù)發(fā)展，血瘀證、實(shí)熱證、氣虛證病例數(shù)進(jìn)一步提高，水濕證、陰虛證病例數(shù)也開始增加；而在HBV攜帶至CHB的進(jìn)展過程中，血虛證、陽虛證病例數(shù)變化不大；隨著病情的進(jìn)展，合計(jì)的單證總數(shù)逐漸上升。

表1 691例患者從HBV攜帶至CHB不同階段的證候分布

3.1.2 HBV攜帶發(fā)展至CHB不同時期證候兼夾情況 從表2可以發(fā)現(xiàn)：在HBV攜帶時以單個證候或2個證候兼夾為主(兩者之和占75.08%)；隨著病情發(fā)展至 CHB時，以2個和3個證候兼夾為主(兩者之和占61.94%)；至CHB后期，以3個和3個以上證候兼夾為主(兩者之和占70.19%)。結(jié)果說明在HBV攜帶至CHB的發(fā)展過程中，兼夾證候數(shù)逐漸增加。

3.2 CHB至肝硬化的證候演變

3.2.1 CHB至肝硬化不同階段的證候分布 從表3可以看出：氣滯證、血瘀證、實(shí)熱證、氣虛證在每個階段出現(xiàn)的頻次均大于25%；隨著疾病向肝硬化發(fā)展，血瘀證、實(shí)熱證、氣虛證、陰虛證病例數(shù)明顯增多；隨著肝硬化病情的進(jìn)展，血虛證病例數(shù)呈下降趨勢；隨著病情逐步發(fā)展成肝硬化，合計(jì)的單證總數(shù)也成上升趨勢，提示兼夾證候逐漸增多。

表2 691例患者從HBV攜帶至CHB不同階段的證候兼夾情況

表3 143例CHB至肝硬化不同階段的證候分布

3.2.2 CHB至乙型肝炎肝硬化不同時期的證候兼夾情況 從表4可以看出，隨著CHB攜帶向肝硬化進(jìn)展，單一證候的病例數(shù)明顯減少，兼夾3個和3個以上證候的病例數(shù)明顯增多，肝硬化患者以兼夾3個和3個證候?yàn)橹?兩者之和占82.52%)。結(jié)果說明從CHB攜帶向乙型肝炎肝硬化發(fā)展的過程中，證候越來越復(fù)雜，病情越來越嚴(yán)重。

4 討論

本研究以縱向研究的形式，研究同一個體HBV感染后，不同疾病之間中醫(yī)證候的演變情況，最低限度降低個體差異對中醫(yī)證候分布的影響，保證中醫(yī)證候演變規(guī)律研究的客觀性。

近年來，對于肝病中醫(yī)證候的研究越來越多，如張盛杰等[5]總結(jié)CHB的5個證型為肝郁脾虛證(1型，占19%)、脾腎陽虛(2型，占9%)、肝腎不足(3型，占23%)、氣滯血瘀(4型，占14%)、肝膽濕熱(5型，占35%)。賀淑萍[6]對某中醫(yī)院2002-2014年的肝病住院患者進(jìn)行中醫(yī)證候統(tǒng)計(jì)，按百分比由高至低排序，前5位中醫(yī)證候分別是肝郁脾虛證(占44.37%)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證(占13.50%)、氣滯血瘀證(占8.94%)、肝膽濕熱證(占4.83%)、脾虛水停證(占4.00%)。雖然復(fù)合證候能夠?qū)χ嗅t(yī)臨床癥狀有更全面的概括，但對復(fù)合證候進(jìn)行量化診斷是否符合中醫(yī)思維還有待商榷。基本證候是證侯的核心，也稱之為基礎(chǔ)證候，以基本證候?yàn)槌霭l(fā)點(diǎn)，規(guī)范各基本證候的特征，再進(jìn)一步研究基本證候之間的邏輯及與臟腑的關(guān)系，更能夠有益于中醫(yī)學(xué)思維與臨證的結(jié)合。既往對肝癌的基本證候缺乏基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的全面和較為統(tǒng)一的認(rèn)識，導(dǎo)致肝癌中醫(yī)治療方案規(guī)范和療效評價工作進(jìn)展緩慢。因此，本課題組于2005年通過文獻(xiàn)回顧、專家研討和大量臨床觀察，率先總結(jié)歸納出肝癌的8個基本證候，并首次建立《肝癌基本證候診斷規(guī)范》，為本次研究奠定基礎(chǔ)。

HBV感染疾病進(jìn)展的過程是中醫(yī)證候動態(tài)演變的過程，也是中醫(yī)證候研究的基礎(chǔ)問題。研究中醫(yī)證候動態(tài)演變規(guī)律，不僅能實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候基礎(chǔ)研究的突破，同時能夠帶動中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的創(chuàng)新，從而提高中醫(yī)的臨床辨證水平[7]。通過流行病學(xué)調(diào)查或臨床收集的數(shù)據(jù)，可以闡釋中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)內(nèi)涵，建立中醫(yī)證候的療效評價體系，豐富和發(fā)展中醫(yī)證候理論，提高辨證論治水平[8]。

張磊等[9]對194例HBeAg陽性的乙型肝炎病毒攜帶者進(jìn)行9種證候分類，結(jié)果顯示，按百分比從高至低排序，依次是肝氣郁結(jié)證(占35.1%)、肝胃不和證(占11.3%)、肝膽濕熱證(占8.2%)、肝陰虛證(占6.2%)、濕熱中阻證(占5.7%)、脾虛證(占3.6%)、肝血虛證(占2.1%)、濕困中焦證(占2.1%)、腎虛證(占2.1%)，其中無證可辨者占39.7%。本研究結(jié)果顯示，在HBsAg攜帶發(fā)展至CHB的過程中，除氣滯證在每個階段出現(xiàn)的頻次均大于25%以外，血瘀證和氣虛證病例數(shù)隨著病情的進(jìn)展也明顯增加；再將CHB出現(xiàn)前后的中醫(yī)證侯進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)除血瘀證、氣虛證病例數(shù)繼續(xù)保持上升趨勢外，實(shí)熱證和陰虛證病例數(shù)也有大幅度上升。在HBsAg攜帶發(fā)展至CHB的過程中，4個病例數(shù)變化最明顯的證候中，氣滯證、血瘀證、實(shí)熱證均為實(shí)證，氣滯證在此過程中始終保持高比例的分布，血瘀證貫穿全程。

劉紹能等[10]曾對CHB的中醫(yī)證候做過橫斷面的研究，發(fā)現(xiàn)隨著病程的進(jìn)展，肝膽濕熱證、脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證發(fā)生率呈上升趨勢，而脾虛濕困證、肝氣虛證發(fā)生率下降明顯，肝郁脾虛證、肝胃不和證、氣陰兩虛證、肝血虛證、肝陰虛證、氣血兩虛證、腎陰虛證、腎陽虛證無明顯變化。該結(jié)果表明整個過程中瘀血證候加重，與本研究結(jié)果一致。

3種病程階段(HBV攜帶、CHB、肝硬化)包括兩個演變過程(HBV攜帶至CHB，CHB至肝硬化)，前者以氣滯證、血瘀證貫穿全程，后者演變過程中以血瘀證、實(shí)熱證的變化為主導(dǎo)，病程后期出現(xiàn)氣虛證、陰虛證的變化。推而導(dǎo)之，HBV感染相關(guān)疾病的整體演變以實(shí)證為主，虛證為輔，這也與早期肝癌的中醫(yī)證候以實(shí)證為主相吻合[11]。

本研究結(jié)果表明，在肝病早期，即HBV攜帶期中醫(yī)證候數(shù)以單個或2個為主；隨著病情的逐步進(jìn)展，證候數(shù)逐漸增多，肝硬化期中醫(yī)證候數(shù)多為3個及3個以上，提示肝病臨床病機(jī)相對復(fù)雜，隨著臨床分期進(jìn)展，其中醫(yī)證候日趨復(fù)雜。