蒽醌類天然化合物及腫瘤治療研究進展

王明明，顧浦中，王曉曼，孫 贊，王維維

（南京醫科大學康達學院藥學部，江蘇連云港222000）

蒽醌（Anthraquinone）是一種分子內含有醌式結構的多環化合物。蒽醌化合物存在于自然界中，也可以通過人工方法合成或半合成，包括蒽醌衍生物、不同程度的氧化還原產物（蒽酚、氧化蒽酚、蒽酮）、苷類以及多聚物等。天然蒽醌類化合物以9，10- 蒽醌最為常見，主要存在于蓼科、鼠李科、茜草科、豆科、玄參科、百合科等高等植物中，同時少量分布于地衣、真菌和動物的代謝產物中。在中藥治療中，蒽醌類化合物起到瀉下、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等功效，中藥飲片包括大黃、蘆薈、雷公藤等十多味藥材中均有含量。二十世紀70年代發現合成的蒽環酮類抗生素（如多柔比星）對腫瘤有明顯的抑制作用，可通過影響腫瘤細胞的增殖分化、誘導腫瘤細胞凋零、逆轉多藥耐藥性（NMR）作用對抗惡性腫瘤的發生，已成為當今抗腫瘤領域研究的熱點。蒽醌類天然化合物種類繁多，結構及其藥理活性差異大。本文對近年來蒽醌類化合物的抗癌特性歸類總結，為蒽醌類藥物抗腫瘤特性的進一步研究和發展提供依據。

1 蒽醌類化合物的結構

蒽醌類化合物以9，10- 二蒽酮作為母核，通過不同程度的還原轉化為氧化蒽酚、蒽酮、蒽酚結構，化學互變如圖1 所示，側位基團可被羥基、甲氧基、甲基、羥甲基、鹵素、糖苷等基團取代。由于母核中含有大量的生色團和助色團，蒽醌類化合物呈現較深的顏色，并具有熒光特征。

2 蒽醌類化合物的分類

大黃素類：大黃素型蒽醌母環兩側的苯環上均分布有羥基取代基，側鏈的羥基多與葡萄糖結合成苷類，同時水溶性增加。當前研究發現，大黃中含有40 余種大黃素類蒽醌及其苷類化合物，包括大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸等[1]，大黃素型蒽醌母核及其常見天然化合物結構如圖2 所示。

圖1 蒽醌化合物結構互變Fig1.The interconversion in structure of anthraquinones

圖2 大黃素型蒽醌的化學結構Fig.2 The chemical structure of emodin anthraquinone

名稱 R1 R2大黃酚大黃素甲醚大黃素蘆薈大黃素大黃酸羥基大黃素CH3 CH3 CH3 H HH CH2OH OCH3 OH CH2OH COOH OH

茜草素類：茜草素型蒽醌存在于茜草科植物茜草（Rubia Cordife L）的根莖中，種類豐富，包括茜草素、大葉茜草素、羥基茜草素等。目前，茜草中發現的茜草素型蒽醌及其苷類衍生物有55 種[2]，茜草型蒽醌母核側鏈以羥基基團取代，分布在蒽醌單側的苯環上，茜草素型蒽醌母核及其常見天然化合物結構如圖3 所示。

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圖3 茜草素型蒽醌的化學結構Fig.3 Chemical structure of alizarin anthraquinone

蒽酚類：蒽酚為蒽醌母核9、10 位雙酮基團轉化為單酚羥基的化合物，化學性質不穩定，為蒽醌的還原性產物，空氣中可緩慢氧化，其自身通過分子內電子遷移轉化為蒽酮結構，存在于新鮮植物的葉片和樹皮中，分子結構中含有多個酚羥基基團，對真菌具有極強的殺滅作用，是治療皮膚病（如銀屑病）有效的外用藥，主要產品有地蒽酚、柯椏素等，蒽酚類天然化合物及其結構如圖4 所示。

圖4 蒽酚類的代表產品Fig.4 Representative products of anthracene

蒽酮及其二聚體類：蒽酮的種類繁多，來源廣泛，存在于植物體莖葉、真菌及放線菌的次級代謝產物中，蒽醌二聚體是由兩分子的蒽酮通過C10-C10 鍵結合而形成的化合物，可為單C-C 鍵連接，也可為多C-C 鍵連接，連接方式為順式或反式，C-C 鍵在自然存放條件下不穩定，易發生斷裂，轉變為蒽酮，有致瀉的功效。豆科植物狹葉番瀉Cassia angustifolia Vahl 或尖葉番瀉C.Acutifolia Delile 葉子中含有番瀉苷A/B/C/D/E/F 型，大黃酚葡萄糖甙、大黃素葡萄糖甙、大黃酸葡萄糖甙、蘆薈大黃素葡萄糖甙等皆為蒽酮和二聚體結構[3]。蒽酮及其二聚體的化學結構如圖5 所示。

圖5 蒽酮二聚體的降解過程Fig.5 The degradation process of anthrone dipolymer

蒽醌苷類衍生物：苷類（glycosides）亦稱為苷或配糖體，是由糖或糖的衍生物如氨基糖、糖醛酸等與另一非糖物質（苷元，aglycone，如蒽醌類、黃酮類、萜類等）通過糖的半縮醛或半縮酮羥基脫水而形成的縮合產物。蒽醌苷類衍生物可通過C-O 鍵與糖形成氧苷形式或以C-C鍵連接形成碳苷。郝靜[4]等通過Sephadex LH-20 和ODS色譜柱從大黃根部提取出6 種新型蒽醌苷成分并用NMR 鑒定其結構，分別命名為1-O- 甲基蘆丁-3-O-β- 櫻 草 苷（1-O-methylrubiadin-3-O-β-primeveroside , 1）、 丹 那 蒽 醇-3-O-β- 櫻 草 苷（damnacanthol-3-O-β-primeveroside，2）、茜素-3-Oβ- 櫻草苷（rubiadin-3-O-β-primerveroside , 3）、蘆丁-3-O-β- 櫻草苷（lucidim 3-O-β-primeveroside, 4）、1，3- 二羥基-2-（甲氧基甲基）蒽醌-3-O-β- 甲基櫻草 苷（1,3-dihydroxy-2-（methoxymethyl）anthraquinone-3-O-β-primerveroside,5）、亮氨酸-ω- 龍膽二糖苷（digiferruginol-ω-gentiobidse,6），6 種新型蒽醌苷化合物及其結構如圖6 所示。

圖6 化合物1-6 的結構Fig.6 Structures of compounds 1-6

序號 取代基R1 取代基R2 取代基R3 12344 CH3 CH3 H a56 HHHH CH3 OH H OH OH OCH3 O- 龍膽二糖O- 櫻草糖O- 櫻草糖O- 櫻草糖O- 櫻草糖OH O- 櫻草糖H

3 抗腫瘤活性研究

3.1 白血病治療

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，白血病的發生為多階段性，不同病因引起的白血病發病機制不盡相同。白血病分為急性淋巴細胞白血病（ALL）、急性髓細胞白血病（AML）、慢性髓細胞白血病（CML）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）等。何學鵬[5]用去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷對70 例急性髓系白血病患者治療并觀察治療效果，結果發現，治療組治療有效率為45.71%，獲益率為57.14%，不良反應發生率為45.71%，治療組可顯著改善患者生存質量，降低不良反應。郭青[6]對去甲柔紅霉素和硼替佐米誘導急性髓細胞白細胞凋亡研究中發現，兩種藥物聯用作用于CD34+CD38-/CD34+CD38+誘導鈣網蛋白膜轉位，抗腫瘤效果明顯高于化藥治療。Faderl S[7]等運用FCMR 組合療法（氟達拉濱+環磷酰胺+米托蒽醌+利妥昔單抗）對30 例＜70 歲的CLL 患者治療評估，第一天給藥利妥昔單抗375 mg/m2，第二天給藥米托蒽醌6 mg/m2，4～6 天給藥氟達拉濱25 mg/m2和環磷酰胺250 mg/m2，方案循環治療2～6 次，持續治療4～6 周，CLL 患者總治愈率為96%。李靜[8]等合成28 種大黃素衍生物，應用MTT 法檢測衍生物對CML 白細胞株群的影響，發現大黃素衍生物E35 在體外能有效抑制CML 細胞株K562、K562/G01 細胞增殖，抑制原癌細胞增殖，誘導細胞凋亡，對正常細胞無影響。

3.2 淋巴瘤治療

淋巴瘤又名惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML），是一類源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，可分為源于B/T/NK 淋巴細胞的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL） 和常見于青年人的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）等，人體各組織部位均可發病。ABVD（阿霉素+博萊霉素+長春新堿+達卡巴嗪）療法是治療霍奇金淋巴瘤的一線成熟的標準治療方案，也有報道稱可用于治療非霍奇金淋巴瘤。Stieglitz E[9]等對28 例典型HL 青少年患者采用無放射療法的ABVD治療，發現88.9%的患者治療后2 周可達到正常的人體代謝水平，5年內患者的生存率為90.5%。該方案治療效果與放療相似，但可避免年青人群因放療而帶來的遲發性癥狀。吳輝菁等[10]對56 歲難治性DLBCL Ⅳ期女性患者給予GemOx 方案（吉西他濱800 mg/m2d1，d8；奧沙利鉑85 mg/m2d1），給藥兩周后，治療效果不佳且有加重趨勢，后采用ABVD 方案（吡柔比星25 mg/m2d1，d15；博來霉素10 mg/m2d1，d15；長春新堿1.4 mg/m2d1，d15；氮烯咪胺375 mg/m2d1，d15）給藥4 周，1 周后癥狀明顯緩解。對于各類型NHL 的治療，蒽醌類藥物是一線治療的重要藥物，針對于不同病癥的淋巴瘤有不同的組合方案，R-CHOP 方案（利妥昔單抗+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）是彌漫大B 細胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）的安全有效成熟并廣泛應用的治療方案。張廣迎等[11]選取32 例Ann ArborⅡ～Ⅳ期患者，第一天給藥美羅華375 mg/m2，第二天給藥環磷酰胺700 mg/m2，多柔比星60 mg/m2，長春新堿1.5 mg/m2，3～7 天給藥潑尼松80 mg/m2，3 周作為一個給藥周期，治療6 周，同時與CHOP 組比較，發現RCHOP 方案無肝腎功能損害，無增大骨髓毒性，無新不良反應，具有更好的治療效果。對于外周T 細胞淋巴瘤（T Cell Lymphoma，PTCL）的化學藥物治療，一線治療中的CHOEP、CHOP-14、CHOP-21 方案，二線治療中的EPOCH、MINE 方案等均包括蒽醌類抗癌藥物，Salamoon M等[12]對25 例患者采用ACEP（阿霉素+環磷酰胺+依托泊苷+潑尼松龍）的治療方案，25 例患者組接受為期6 周的循環治療，17 例患者在治療過程中病情緩解，5例患者6 周期治療后病情緩解，總計22 例患者治療后5年內存活，表明ACEP 與異磷酰胺聯合治療外周T 細胞淋巴瘤具有良好的療效和生存率，但仍需收集更多的樣本量證明。

3.3 乳腺癌治療

乳腺癌是高發于女性的乳腺腺上皮組織惡性腫瘤，原位乳腺癌不具有致命性，但乳腺癌細胞易于脫落游離于全身而危害女性健康。蒽環類藥物在乳腺癌治療中的術前輔助、術后輔助、復發轉移、晚期治療中均占有重要的地位，但蒽醌藥物在治療過程中的心毒性顯著是臨床中需要重視和解決的重要難題。治療乳腺癌常使用的蒽醌類抗生素有多柔比星、阿克拉霉素、阿霉素、柔紅霉素等，富含蒽醌類成分大黃、虎杖、丹參、茜草等中藥可抑制乳腺癌細胞的轉移，降低乳癌細胞的組織黏附力，阻斷乳癌細胞的生長周期，誘導乳癌細胞凋亡，中藥治療相比于化藥具有低毒副作用、調節機理、修復機體傷害的特點[13]。Abu N[14]等采用MTT、細胞周期和Annexn V/PI 法檢測去甲虎刺素對人體MCF-7 和MDA-MB231乳癌細胞株的體外作用以及攜帶4T1 腫瘤細胞的Balb/C 系小鼠的作用，發現去甲虎刺素在體外可誘導MCF-7 和MDA-MB231 乳癌細胞株的凋亡，經過28 天的治療可延長Balb/C 系小鼠的生存時間，阻止4T1 型癌細胞在小鼠體內蔓延。Song X 等[15]研究掌葉大黃的蒽醌提取物大黃素對人體TNBC（Triple Negative Breast Cancer）乳癌細胞和正常脂肪細胞的作用，發現大黃素可通過下調脂肪細胞上清液中CCL5 水平，抑制蛋白激酶B（AKT）表達，抑制TNBC 癌細胞的生長和轉移，相比表阿霉素能更有效地抑制TNBC 癌細胞的增殖和遷移。王曉梅等[16]探討索骨丹水提物、索骨丹蒽醌及索骨丹鞣質的抗氧化作用及體外對乳腺癌細胞生長的影響，發現1～4 mg·mL-1的索骨丹蒽醌提取物經過24 h、48 h、72 h的藥物作用后可產生不同程度的乳腺癌細胞抑制作用，最大抑制率為48 h 時62.1%。

3.4 蒽醌類化合物抗癌新劑型

傳統的抗癌藥物制劑一般采用注射劑形式，具有起效快、直達病灶等優點，但長期多次用藥易產生多藥耐藥性（NMR）、靶向作用差、殘留藥物易于在體內堆積、對機體的毒性傷害大等缺陷，應用新型的藥物制劑可有效降低藥物的毒副作用，提升藥效，增強靶向作用，優化藥物的體內藥代動力學特性，新型抗癌藥物制劑包括納米粒、脂質體等形式的藥物- 載體復合物。郝強[17]成功制備了一種雌酮修飾的長循環米托蒽醌脂質體（ES-SSL-MTO），體外抗腫瘤細胞增殖實驗中，48 h 半數抑制濃度為0.79 ng/mL，體內抗腫瘤增殖抑制率為86.03%，可有效抑制HL-60 細胞荷瘤小鼠的腫瘤生長，治療效果明顯優于常規注射產品。Rc D S O 等[18]將3-（2- 氨基乙氨基） 丙基官能化的SiO2納米粒（SiNP-AAP）分別與孟加拉紅和2- 羧基-9，10- 蒽醌通過共價鍵鍵合得到載藥復合物SiNP-AAP-RB 和SiNP-AAP-OCAq，同時運用光動力療法（PDT）對抗肺癌細胞系，發現25 h 后，腫瘤細胞的存活率為20%～30%，研究表明SiNP-AAP-OCAq 通過氧化應激產生光毒性促進細胞凋亡，給藥濃度相比SiNP-AAP-RB 減半。Wang G 等[19]研究L- 谷氨酸和L- 谷丙氨酸的多肽共聚物包合阿霉素（DOX）和木酮素制得的DOX 納米復合物（DOX-NPs）對前列腺癌細胞的治療作用和毒副作用，發現一方面DOX-NPs 可減輕注射劑形式的DOX 鹽酸溶液對機體的毒副作用，另一方面，DOX 能增強癌細胞內的活性氧化物水平（ROS）對其產生氧化損傷，同時木酮素與DOX 共包合可顯著下調APE1 激酶的表達，從而進一步增強氧化損傷，抑制前列腺癌細胞的轉移。

4 展望

蒽醌類化合物是自然界中廣泛存在的一類重要的活性成分，藥用具有抗炎、抗真菌、抗骨質疏松、瀉下、利尿等功效，對淋巴癌、乳腺癌、白血病、艾氏腹水瘤、胃癌、肺癌等具有強烈的抑制作用，治療惡性腫瘤專屬性強，可顯著提高病人的存活率，延長病人的生存時間，減少癌癥的復發，與其他化學類抗癌藥物聯用，具有協同作用。最新研究發現，蒽醌類天然化合物在免疫治療、抗病毒方面也有新進展，張揚武等[20]通過i TRAQ 技術闡明大黃蒽醌的中藥提取液在體外實驗中對SIV 病毒具有多因、多效、多靶點的作用機制，彭政等[21]發現甲基異茜草素可抑制HepG2.2.15 細胞分泌HBeAg，對乙型肝炎病毒有明顯的抑制作用，有望成為新型的抗HVB 藥物。

臨床應用方面，阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌等多類蒽醌結構抗生素是應用于臨床多年的一線抗癌藥物，對實體瘤和造血系統腫瘤具有高效作用，但治療過程中，心毒性明顯是該類抗癌藥物最主要的缺陷，且與用藥量成正相關的關系，以心包炎- 心肌炎、充血性心力衰竭、遲發性心室功能障礙、心律失常作為治療后遺癥普遍存在。未來對蒽醌類抗癌藥物開發方向，應以尋求毒副作用少、靶向作用強的新型藥物衍生物、新型藥物制劑形式以及多藥聯合應用，符合病人個性化用藥治療方案作為研究重點，大幅提升腫瘤治療的療效，為蒽醌類抗癌藥物的研發和應用開拓新的領域。