孕早期TPO-Ab與糖代謝及妊娠期糖尿病的關系*

張 敏，張星哲，馬衛國，李 亞，謝傳慶，殷小紅，王芬芬

(西安醫學院第一附屬醫院內分泌科，西安 710077)

隨著社會經濟的快速增長及人民生活水平的提高，產檢意識的增強，妊娠期甲狀腺疾病和糖代謝的異常發生率明顯增高。妊娠初期高水平的促甲狀腺素(thyrotropin,TSH)及甲狀腺自身抗體可使妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的發生風險增加4倍，不利于懷孕及生育結果[1]。GDM及妊娠期甲狀腺疾病二者同時發病會明顯增加妊娠不良結局的風險。目前關于GDM與甲狀腺激素的相關研究較多，但以抗甲狀腺過氧化物酶抗體(hyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)分組來研究GDM患者各項指標變化的報道較為少見。本研究以TPO-Ab陽性及陰性進行分組，檢測患者血抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、TSH、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及血脂水平，探討甲狀腺激素水平及甲狀腺自身抗體對糖代謝的影響，以及對GDM發病率的影響，以期盡早發現并進行干預，從而減少妊娠不良結局風險，為臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年4月至2017年5月于本院產檢并因甲狀腺功能檢查異常(甲狀腺功能指標中任意一項低于或高于本院檢驗科參考值范圍)就診本科的臨床資料完整的孕婦300例，年齡24～35歲，平均(27.60±5.40)歲。納入的孕婦均為第一胎。排除標準：(1)孕前糖尿病史患者；(2)甲狀腺疾病及家族史；(3)可見的或明顯的甲狀腺腫；(4)近期服用影響血糖、甲狀腺功能的藥物者；(5)自身免疫性疾病史；(6)多囊卵巢綜合征；(7)心臟及血液系統疾病等可能對血糖、血脂有影響的疾病。按照TPO-Ab水平將300例孕婦分為TPO-Ab陽性組(n=143)和TPO-Ab陰性組(n=157)。該研究經本院倫理委員會審核通過，研究對象均知情同意。

1.2方法 進行甲狀腺功能檢查時孕周為10～14周，平均(12.00±2.50)周。所有受試對象均禁食10 h后清晨空腹肘正中靜脈采血，采用羅氏公司E601 電化學發光免疫分析儀來檢測TPO-Ab、TSH、FT3、FT4、TG-Ab。TPO-Ab陽性：TPO-Ab的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。同時酶法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)，高效液相分析儀檢測HbA1c。兩組孕婦均堅持于本院產科進行產檢。75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)篩查于妊娠24～28周進行，測試前一晚至次日早晨空腹至少8 h，口服75 g無水葡萄糖，測定空腹血糖(FBG)、服糖后1、2 h的血糖水平。任何一項血糖值達到或超過以下標準即診斷為GDM(診斷參考2016年美國糖尿病學會關于糖尿病臨床實踐指南的診斷標準)：FBG 5.10 mmol/L，1 h血糖10.00 mmol/L，2 h血糖8.50 mmol/L。

2 結 果

2.1兩組孕婦一般臨床指標比較 與TPO-Ab陰性組比較，TPO-Ab陽性組HbA1c及TG-Ab增高(P<0.05)。TPO-Ab陽性組FBG、TSH、TC及TG較TPO-Ab陰性組增高，FT3、FT4較TPO-Ab陰性組降低，但差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦各指標比較

a：P<0.05，與TPO-Ab陰性組比較

2.2以HbA1c為應變量進行多元線性回歸分析 以HbA1c為應變量，以FBG、TC、TG、TSH、FT3、FT4、TG-Ab為協變量，進行多元線性回歸分析，FBG、TC、TSH進入方程，結果見表2。

表2 以HbA1c為應變量進行多元線性回歸分析結果

2.3兩組孕婦糖尿病發生情況比較 TPO-Ab陽性組發生GDM 98例(68.53%)，TPO-Ab陰性組發生GDM 61例(38.85%),TPO-Ab陽性組GDM發生率明顯高于TPO-Ab陰性組(OR=3.43，95%CI：2.96～3.98，χ2=39.088，P=0.0157)。

3 討 論

伴隨現代社會的快速發展及妊娠產檢意識的增強，妊娠期甲狀腺疾病及糖代謝異常發病率逐年提高。在育齡女性中，甲狀腺功能減退的發生率在2%～4%，主要是由于甲狀腺自身免疫[2]，而甲狀腺自身抗體可以在大約1/10的育齡女性中發現[3-4]。母體的甲狀腺疾病，尤其在懷孕早期，可能會導致不良的產科并發癥，并影響后代的健康狀況[5-6]。嚴重的母親甲狀腺功能減退癥會增加妊娠高血壓及其他一些產科并發癥的風險[7-8]。來自人類和動物研究的數據表明懷孕改變正常甲狀腺功能[9],變化包括增加甲狀腺素結合球蛋白、甲狀腺激素和甲狀腺球蛋白的水平，升高的人絨毛膜促性腺激素的輕度甲狀腺激素樣作用對TSH分泌的影響[10]。脂代謝紊亂和胰島素抵抗也是GDM的重要發病原因之一[11]。LAMBADIARI等[12]發現，在甲狀腺功能減退患者的細胞內胰島素刺激的葡萄糖轉運率降低，提示甲狀腺功能減退患者中常見胰島素抵抗現象。

本研究發現，平衡了年齡、孕周、胎次的影響后，TPO-Ab陽性孕婦HbA1c較陰性組升高。除FBG、TC外，TSH對HbA1c也有一定影響。到孕24～28周，TPO-Ab陽性組孕婦GDM發生率較高。

甲狀腺自身功能抗體包括TPO-Ab和TG-Ab，是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標，也是評估亞臨床甲狀腺功能減退的病因及預后的重要指標。TPO-Ab通過抗體依賴介導的細胞毒性作用及致敏T細胞作用損傷甲狀腺濾泡而損害甲狀腺。TPO-Ab陽性往往提示甲狀腺功能受損。有研究顯示，TPO-Ab抗體陽性對甲狀腺功能異常和GDM有重要的預測價值[13]。既往研究多以甲狀腺功能分組，分析甲狀腺功能對糖代謝以及產科結局的影響。本研究以TPO-Ab情況分組，分析其對糖代謝的影響。本研究為回顧性研究，納入人群為產科就診后因甲狀腺功能檢查異常的孕婦。這些孕婦就診原因為所檢查甲狀腺功能任意一項低于或高于參考值。

本研究發現，TPO-Ab陽性組孕婦HbA1c較TPO-Ab陰性組升高(P<0.05)，同時TPO-Ab陽性組孕婦的FBG、TC、TG均較TPO-Ab陰性組增高，但差異無統計學意義(P>0.05)。李春莉等[14]研究發現，妊娠早期高滴度TPO-Ab與罹患GDM相關。本研究發現兩組孕婦TC和TG水平均較高，提示兩組孕婦均存在一定程度的胰島素抵抗。在本研究中，兩組孕婦TG-Ab平均值均超過該院參考值(0～4.00 ng/mL)，且TPO-Ab陽性組較TPO-Ab陰性組明顯升高。TG-Ab與甲狀腺球蛋白結合后，可通過免疫系統異常激活，導致甲狀腺細胞破壞；其還影響TG抗原的攝取、加工，催化TG水解，這些都可能導致甲狀腺功能進一步惡化。同時TPO-Ab陽性組TSH較陰性組升高，FT3、FT4較TPO-Ab陰性組降低，但差異無統計學意義(P>0.05)，這也提示TPO-Ab陽性孕婦存在潛在甲狀腺功能異常的可能性較大。FT4雖在正常范圍，但接近參考值下限(7.50～21.10 pg/mL)。王巧敏等[11]發現，GDM孕婦的空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)與FT4呈明顯負相關(r=-0.443、-0.445，P=0.000)，胰島素敏感指數(ISI)與FT4呈明顯負相關(r=-0.364，P=0.004)。FT4調節脂肪組織分泌與胰島素抵抗相關的脂肪因子，因而FT4減少時會影響外周組織對胰島素的利用[15-16]。有研究認為，妊娠早期單純低甲狀腺素血癥與罹患GDM相關，FT4降低是GDM患病風險增加的危險因素[14]。本課題組推測在尚未發現糖代謝異常的孕婦中，較低的FT4可能也與胰島素抵抗增強、胰島素敏感性降低有關。再者，甲狀腺激素與脂代謝關系密切，甲狀腺激素水平降低會導致血脂升高，加重胰島素抵抗。本研究兩組孕婦TSH水平均超過美國甲狀腺協會(ATA)推薦的早孕期TSH水平(0.1～2.5 mU/L)。這可能與本研究人群均是就診于該院內分泌門診的孕婦，已經存在一定程度的甲狀腺功能異?；蛱谴x異常有關。

本課題組以HbA1c為應變量，進行多元線性回歸分析后，FBG、TC、TSH進入回歸方程，Beta分別為0.297(0.100～0.567)、0.226(0.011～0.251)、0.202(0.002～0.176)。在研究人群中，FBG水平對HbA1c影響最大，TC和TSH對HbA1c影響強度很接近。TC與糖代謝、胰島素抵抗的關系已有眾多研究明確，對GDM的影響也已經成為共識。有學者進行流行病學研究后發現，高水平TSH與代謝綜合征的發病率可能呈一定的正相關關系，可能增加代謝綜合征及某些組分的患病率和發病率[17]。本研究發現TSH與HbA1c水平相關，與薛春菊等[17]研究類似，但甲狀腺功能其他指標未發現與其相關，TSH是否存在對糖代謝的直接影響需進一步擴大樣本量研究。

TPO-Ab陽性孕婦GDM的患病率高，提示甲狀腺自身抗體在GDM發生發展中有一定作用，早期發現甲狀腺功能抗體陽性可以預示GDM及妊娠期甲狀腺功能減退發生風險。同時，甲狀腺自身抗體陽性患者易伴隨脂代謝異常的發生。有研究顯示，妊娠初期高水平的TSH及甲狀腺自身抗體可使GDM的發生風險增加4倍，不利于懷孕及生育結果[1]。女性甲狀腺自身免疫常發生甲狀腺功能減退。懷孕期間，盡管懷孕前甲狀腺功能正常，但因為妊娠后的甲狀腺需求增加，殘存的甲狀腺組織不能滿足已經增長的需求而出現甲狀腺功能減退[2]。隨著妊娠的進展，甲狀腺功能減退往往會發展或惡化[18]。之前曾有研究評估甲狀腺功能減退對GDM發病的影響，但并未發現二者之間的關聯[19-20]。也曾有研究發現妊娠期甲狀腺功能減退與隨后發生的糖尿病之間的關聯[21]，糖尿病與甲狀腺功能減退、自身免疫之間的相關性[22-23]。在妊娠期間，對與自身免疫性相關的特異性生物標志物(谷氨酸脫羧酶、胰島細胞或胰島素抗體)的重復測量，可以分析高TSH和甲狀腺自身免疫與GDM之間的聯系是否為一種廣泛的自身免疫性疾病的結果[24]。

目前關于GDM與妊娠期甲狀腺功能減退的報道較多，但以甲狀腺自身抗體為切點研究GDM與甲狀腺激素及脂代謝關系的相關研究甚少。孕前進行甲狀腺自身抗體篩查在臨床應用中具有重要意義，可以預測GDM及妊娠期甲狀腺疾病發生風險，妊娠前甲狀腺自身抗體陽性者需盡早進行飲食控制，以期進行早期預防、診斷、及時干預治療，進而保證孕期母嬰安全。本研究樣本較少，仍需大樣本量的研究來闡明甲狀腺自身抗體與GDM的關系，以便為臨床診治及干預提供更可靠的理論依據。