23例抗反轉錄病毒治療引起脂肪增生臨床特點*

夏玉朝,薛曉拉,楊 萱,楊少杰,安永輝

(河南省鄭州市第六人民醫院：1.藥學部；2.感染科 45000)

自從國家實行免費艾滋病治療政策以來，艾滋病及其機會性感染得到控制，但長期抗反轉錄病毒治療(anti-retroviral therapy，ART)患者易出現血脂異常、糖尿病、脂肪肝和脂肪分布異常為特征的脂肪營養不良綜合征。國內外關于脂肪營養不良的報道多見于脂肪萎縮和代謝異常，而報道脂肪異常增生的較少[1-2]，本研究就某傳染病醫院患者ART后出現脂肪異常增生的誘導藥物、臨床表現、危險因素和治療方案等方面進行分析，旨在為脂肪營養不良的臨床治療和預防提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年1月至2018年6月住院ART發生脂肪增生的患者23例，其中男6例，女17例；年齡38～59歲，平均(49.30±5.51)歲；體質量50～100 kg，平均(70.86±13.40)kg。艾滋病病程8～18年，平均(12.09±2.37)年。ART時間距不良反應發生時間3～12年，平均(6.52±2.45)年。納入標準：(1)艾滋病患者；(2)ART治療后出現的脂肪增生；(3)腹部脂肪增生是腹部內臟脂肪增加，而腹壁皮下脂肪不增加；項背部脂肪增生主要為項背部脂肪墊[3-4]。排除標準：其他藥物或者疾病造成的脂肪增生。

1.2方法 對脂肪增生的23例患者進行回顧性分析，對人口學資料、治療方案、用藥時間、臨床表現和艾滋病病程等資料進行分析。

2 結 果

2.1治療方案 23例患者中采用拉米夫定(3TC)+司他夫定(D4T)+奈韋拉平(NVP)治療 7例，3TC+替諾福韋(TDF)+洛匹那韋利托那韋(LPV/R)治療5例，D4T+齊多夫定(AZT)+依非韋倫(EFV)治療3例，3TC+AZT+NVP治療 4例，3TC+D4T+EFV治療 3例， 3TC+TDF+EFV治療 1例；其中2例因出現脂肪增生更換過治療方案，1例使用D4T+3TC+NVP出現項背部脂肪，更換為3TC+ZDV+EFV后項背部脂肪增大，1例3TC+D4T+NVP出現項背部腫物，進行手術，換用3TC+TDF+LV/R后又出現項背部脂肪。藥物用法：3TC 0.3 g，每天1次；D4T 30～40 mg(≥60 kg體質量服用40 mg，<60 kg服用30 mg)，每天2次；NVP 200 mg，每天2次；TDF 0.3 g，每天1次；LPV/R 400/100 mg，每天2次；AZT 0.3 g，每天2次；EFV 0.6 g，每晚1次。涉及的主要藥物有D4T、AZT、3TC和LPV/R。

2.2臨床表現 23例患者中17例(73.91%)表現為項背部脂肪異常增生，其中3例擴展到后枕部；3例(13.04%)背部腫物，1例(4.35%)表現為乳房脂肪增生，1例(4.35%)表現為腋窩脂肪增生，1例(4.35%)為雙上肢數個脂肪瘤。腫物由小變大，初始發現2 cm×2 cm隆起，大多經過3～5年逐漸增大，有3例近1年增大明顯；腫物大小10 cm×10 cm～15 cm×20 cm，其中1例直徑為30 cm類球形腫物，項背部的沉積脂肪體積較其他發生部位大。項背部腫物較大影響頭頸的正?；顒?，部分出現周圍組織和神經被壓迫的相關癥狀， 4例(17.39%)頭痛、頭暈癥狀，4例(17.39%)上肢麻木，酸困等不適，2例(8.70%)背痛。合并有2型糖尿病的6例(26.09%)，合并高血壓的6例(26.09%)，合并脂肪肝的5例(21.74%)，合并高脂血癥的有5例(21.74%)，均表現為三酰甘油高，其中2例(8.70%)合并低密度蛋白高、高密度蛋白低和載脂蛋白高。

2.3典型病例病理及影像特點 病理可見黃色(淡黃、灰黃)色組織，切面質軟或質中，符合脂肪組織瘤樣增生，見圖1。典型病例磁共振成像(MRI)顯示，頸背部下軟組織內見片狀短T1長T2信號，壓脂像呈低信號，見圖2。

2.4治療與預后 患者合并脂肪肝的，控制日常飲食習慣。患者合并有高三酰甘油的給予非諾貝特，合并糖尿病的口服二甲雙胍調節血糖；脂肪增生范圍較大影響正常生活的外科進行切除。調整患者生活習慣和內科治療后，患者并發癥病情穩定。外科切除脂肪增生組織后患者很快解除壓迫組織和神經產生的相關癥狀，23例患者中2例首次項背部脂肪增生切除術后，分別于術后3、4年多發，均行二次切除手術治療。

圖1 脂肪增生病理圖片(光鏡,×100)

圖2 項背部脂肪沉積MRI表現

3 討 論

脂肪營養不良綜合征是先天性或獲得性的異質性疾病,以代謝異常和脂肪重新分布為特征[5]。先天性目前只有少數報道，獲得性以人類免疫缺陷病毒(HIV)相關脂肪營養不良為代表。HIV相關性脂肪營養不良主要以D4T和AZT等核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)導致的外周脂肪萎縮比較常見，脂肪增生報道較少[1-2]，通過對本院收治的23例ART引起脂肪增生病例的分析，可對臨床ART導致的脂肪增生的臨床特點和防治提供參考。

蛋白酶抑制劑(PIs)因導致血脂升高被認為是導致脂肪堆積的主要藥物，后來發現其他藥物替代PIs，內臟脂肪并沒有減少，從未使用過PIs治療的患者中也有脂肪堆積的報道[6-8]本研究中17例未使用PIs，任何抗HIV藥物均有可能導致脂肪堆積；常見的報道為NRTIs和PIs,非NRTIs(NNRTIs)較少，主要與聯用NRTIs有關。

脂肪堆積的主要部位為腹部或項背部等向心性肥胖，表現為腹部內臟脂肪增加(如脂肪肝)和項背部脂肪增生引起的“水牛背”，少部分表現為乳房脂肪堆積[9]，本研究發現上肢的脂肪瘤。腹部主要為內臟脂肪增加而非腹壁皮下脂肪堆積，可與單純性肥胖區分,也可以通過CT和MRI對皮下脂肪和內臟脂肪進行區分[10],病理可以看到黃色脂肪組織。本研究主要為項背部脂肪堆積,無伴隨脂肪萎縮，可能與樣本量小有關。向心性脂肪堆積在剛出現的幾個月內會增加，但隨后可能趨于平穩[11]，與本研究結果一致，但在出現3～5年后又開始明顯增大，最大直徑達到30 cm類球形，這在以往報道中少見，與患者不及時治療有關。

脂肪堆積的機制目前不是十分明確，有研究認為與脂類和葡萄糖的代謝異常有關[10,12]。PIs能夠抑制葡萄糖轉運蛋白4(GLUT-4),使葡萄糖轉運受阻誘發胰島素抵抗，造成高脂血癥、糖尿病和脂肪分布異常；洛匹那韋直接引起三酰甘油的升高[10]。NRTIs抑制線粒體DNA多聚酶的合成，從而影響葡萄糖磷酸化，造成胰島素抵抗；NRTIs的線粒體毒性可以直接導致肝臟脂肪變性。與脂肪營養不良相關的代謝特征包括胰島素抵抗、糖尿病、脂肪肝和高脂血癥，高脂血癥常表現為三酰甘油升高，或伴隨載脂蛋白的升高，與本研究結果相符。

年齡大、女性、三酰甘油基線和體脂率高是脂肪沉積的危險因素[13]。本研究女性占據大多數，與相關研究一致；而少數男性以體質量較大為特征，與女性本身體脂率較男性大有關。年齡較大的人群藥物代謝酶活性減弱，但在本研究中影響較小，可能樣本量小，患者個體差異大。由于脂肪堆積的病程較長，三酰甘油基線水平缺乏監測。隨著HIV感染的病程和治療時間的增加，脂肪堆積的危險性升高[14-15]，本研究中艾滋病病程較長，8年及以上，隨著治療時間的延長，脂肪堆積逐增大。

長期高效ART引起的脂肪堆積通過更改治療方案很難取得較好的臨床療效，常通過改變生活方式、控制血脂血糖、改善胰島素抵抗等手段去控制病情，影響正常生活外科手切除。大部分經過治療后，病情穩定，少數患者會出現反復。