EB病毒感染相關性嗜血細胞綜合征合并急性肝損傷1例報道

彭若萱，許 琴，高 梅，王海民，孫成林，奚樹剛

(吉林大學第一醫院 內分泌代謝科，吉林 長春130021)

噬血細胞綜合征(HLH)是一種罕見的危及生命的嚴重高炎癥狀態。根據病因，HLH可分為家族性和繼發性。最常見的繼發性HLH形式是EBV感染相關性HLH。但單純性EBV感染以及EBV感染相關性HLH之間常難以鑒別，因兩者均可累及全身各系統，尤其是肝臟，從而增加了臨床診治的難度。本文將對1例EBV感染引起的嗜血細胞綜合征(HLH)合并急性肝損傷患者的病例資料進行闡述，旨在為EBV感染相關性HLH患者的早期識別和早期治療提供臨床指導依據。

1 臨床資料

患者，男，60歲，主因“反復發熱20天，黃疸2天”于2018年8月17日入院。患者入院20天前無明顯誘因出現發熱，體溫最高達39.5℃，伴胸悶、氣短，伴乏力、惡心、嘔吐、食欲不振，未系統診治。7天前就診于當地醫院，給予“頭孢他啶、萬古霉素、阿糖腺苷”靜點治療，2天前出現皮膚、鞏膜黃染，給予保肝治療，自覺癥狀無明顯改善。現為進一步診治就診于吉大一院感染科。既往：體健。無特殊藥物應用史。無家族遺傳病病史。否認大量吸煙、飲酒史。查體：一般狀態差，意識清楚，皮膚、鞏膜黃染,無肝掌及蜘蛛痣。左側頸部、雙側腋窩、雙側腹股溝均可觸及多處腫大淋巴結，質韌，無壓痛，與周圍組織無粘連。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝肋下3 cm，脾肋下5 cm。輔助檢查：肝功：門冬氨酸氨基轉移酶217.3 U/L，丙氨酸氨基轉移酶123.7 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶 540.5 U/L，白蛋白30.4 g/L，總膽紅素63.4 μmol/L，直接膽紅素 43.5 μmol/L；甘油三酯7.9 mmol/L；鐵蛋白28104.0 μg/L；血常規：白細胞3.3×10^9/L，中性粒細胞絕對值 2.1×10^9/L，紅細胞 3.52×10^12/L，血紅蛋白87 g/L，血小板43×10^9/L；凝血常規：活化部分凝血活酶時間 41.7 s，凝血酶原時間 11.7s，國際標準化比值 1.0，凝血酶原活動度 100%，纖維蛋白原 1.03 g/l；五項EB病毒抗體測定：EB病毒衣殼抗原IgM抗體 2.549 s/co，EB病毒核心抗原IgM抗體3.569 s/co。EB病毒核酸定量檢測：9.07E6 copies/ml；外科綜合、甲肝抗體、戊肝抗體、ANA、ANCA篩查及確證、自身免疫性肝病相關抗體均為陰性。骨穿：①骨髓增生活躍，粒細胞顆粒增多，吞噬細胞易見，可見吞噬紅細胞及血小板現象(圖1);②產板巨核比例減低，血小板散在可見。腹部CT：肝大、脾大(圖2)，腹膜后、雙側腹股溝多發稍大淋巴結。肺CT：縱膈及雙側腋窩多發增大淋巴結。

圖1 骨髓涂片 可見吞噬細胞及吞噬紅細胞、血小板現象

圖2 腹部CT 肝大、脾大

根據患者的病史、臨床表現、體征及輔助檢查結果診斷為EBV感染引起的HLH。給予更昔洛韋抗病毒、保肝、激素聯合免疫球蛋白及對癥支持治療，治療過程中因其病情迅速惡化(見表1)，擬行血液濾過進一步治療，但患者因經濟原因要求出院，未繼續治療，隨訪1周，患者死亡，考慮可能與多功能臟器衰竭以及未繼續行規范化治療有關。

表1 入院后每日各項實驗室檢驗指標結果

2 討論

單純EBV感染以及EBV感染引起的HLH兩者臨床表現相似，但其持續時間以及嚴重程度可有助于兩者的區分。單純EBV感染多表現為臨床癥狀輕、病程時間短，可自行恢復。相比之下，EBV感染引起的HLH往往出現病情進行性加重，多臟器受累，甚至死亡。且有文獻報道[1]，肝損傷可為患者死亡的獨立危險因素。

分析本例患者以反復發熱為主要表現，抗生素治療效果不佳，中性粒細胞比例正常，降鈣素原、血沉均在正常范圍內，考慮細菌感染可能性不大，篩查病毒及真菌相關感染指標，提示EB病毒感染。但患者病情迅速惡化，出現反復發熱、肝脾腫大、肝功進行性下降、血細胞持續減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、以及鐵蛋白顯著升高，不除外HLH,行骨穿檢查骨髓涂片提示吞噬細胞易見，根據2004年國際組織細胞學協會制定的HLH診斷標準[2]，本例患者符合8條中的6條，最終明確診斷為HLH。

HLH最早于1939年由Scott和 Robb-Smith首次報道[3]，根據病因可分為家族性與繼發性。本例患者無已知遺傳病及家族史，因此屬于繼發性HLH。繼發性HLH多繼發于感染、惡性腫瘤、代謝或自身免疫疾病發生。本例患者雖查體有全身淋巴結腫大，但骨穿結果未提示淋巴瘤可能，且肺CT、腹部CT均排除腫瘤病灶，故不考慮與腫瘤相關。患者免疫相關檢查均陰性，可除外免疫性疾病。且患者確診為EBV感染，因此可診斷為EBV感染相關性HLH。

分析該患者以急性肝損傷起病，結合相關病史、體征及輔助檢查，除外了病毒性肝炎、酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、自身免疫性疾病等所致肝損傷可能，初步考慮為EBV感染引起的肝損傷。但該患者肝功急劇惡化，且EBV感染相關性HLH診斷明確，考慮其肝損傷持續進展的原因可能與EBV感染以及EBV感染相關性HLH引起的雙重肝損傷有關。單純EBV感染引起肝損傷的相關機制有如下兩種報道：EBV作為一種免疫啟動因子，其感染的CD8 + T淋巴細胞被肝臟選擇性捕獲，Kuppfer細胞表達TNFα、Fas配體和IFNγ等可溶性分子所致的間接免疫損傷[4,5]。也有報道是EBV感染細胞后，因脂質過氧化反應引起自由基亢進，從而產生毒性作用導致肝損傷[6]。有資料顯示，大部分HLH患者也可出現肝損傷，其相關機制[7]可能為細胞毒殺傷細胞CTL以及NK細胞功能缺陷，導致抗原清除障礙。肝內巨噬細胞、T細胞大量浸潤，持續接受抗原刺激而過度活化增殖，產生大量炎癥因子所致。

目前HLH有效治療方案包括免疫抑制、免疫調節、化學療法、生物反應修飾以及造血干細胞移植[8]。在一項回顧性多中心研究中[9]，Chellapandian等人觀察到在EBV感染引起的HLH患者中，聯合利妥昔單抗治療可消耗攜帶EBV的B細胞并改善HLH，鐵蛋白水平的降低也與其相關。定期監測外周血中EBV病毒核酸定量可有助于對治療反應、預后的評估以及疾病復發的判斷。

從本例患者的診治過程中可以看出，對于發熱伴不明原因急性肝損傷的患者，應重視對EB病毒的常規檢測，且一旦患者出現病情迅速惡化，應及時篩查HLH相關指標，避免對EBV感染相關性HLH的誤診及漏診。如本案例患者其病情惡化的原因，可能與發病前期未盡早診斷且未及時行規范化治療有關。因此，對于該病的進一步充分認識，以及早期識別和早期啟動是患者存活的關鍵。