血清小而密低密度脂蛋白膽固醇對2型糖尿病腎病的早期診斷價值

范世珍,陳旭娜,于波海

(廣州中醫藥大學深圳醫院，廣東 深圳518034)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最主要的微血管病變之一，是目前引起終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因，在2型糖尿病中的嚴重程度僅次于心、腦血管疾病[1]。我國DKD的患病率呈快速增長的趨勢，在住院糖尿病患者中約為40%左右[2]。DKD起病較隱匿，呈漸進性緩慢發展，早期腎損傷具有可逆性，但一旦進入大量蛋白尿期后，進展至ESRD的速度明顯加快，病情常不可逆轉，5年生存率僅為20%[3]。因此，早診斷和治療對延緩DKD的發生發展、改善預后和生活質量具有重要意義。已有研究表明，小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)是動脈粥樣硬化、冠心病、缺血性腦梗死等心腦血管疾病的獨立危險因素，并且與2型糖尿病患者脂質代謝及胰島素抵抗水平密切相關[4]。本研究以2型糖尿病患者作為研究對象，探討sdLDL-C對糖尿病腎病的早期診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016年1月至2017年12月在我院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準為：年齡≥18歲；符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]有關2型糖尿病的診斷標準。排除標準：合并其他內分泌疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病、原發或繼發性腎病(除外糖尿病腎病)、炎性感染、重要臟器功能衰竭、妊娠；合并糖尿病急性并發癥；合并近期(6個月內)手術、創傷史、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)≥ 300 mg/24 h。共有203例2型糖尿病患者納入本次研究，依據UAER將其分為單純糖尿病組(UAER<30 mg/24 h)125例和早期糖尿病腎病組(30 mg/24 h≤ UAER <300 mg/24 h)78例。此外，選取100例同時期性別和年齡相匹配的健康體檢者作為健康對照組，男性65例，女性35例，年齡42-71歲(平均52.12±8.35歲)，其腎功能檢查以及影像學檢查等均未見異常。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法所有患者入院后采集性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)等相關資料，并空腹抽取靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心5 min，分離血漿后在1 h內送我院檢驗科按照國際標準分別測定血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、總甘油三酯(total glyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和sdLDL-C水平；同時，留取24 h尿用于檢測尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)和UAER等指標。此外，估測腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)通過CKD-EPI公式進行計算[6]：女性eGFR=144× (血肌酐/0.7)-α× (0.993)×年齡，其中，血肌酐 >61.9 μmol/L時α取0.329，血肌酐 ≤ 61.9 μmol/L時，α取1.209；男性eGFR=141× (血肌酐/0.9)-β×(0.993)×年齡，其中，血肌酐>61.9 μmol/L時β取1.209，血肌酐 ≤61.9 μmol/L時，β取0.411。

1.3 質量控制實驗室檢查前對所有標本進行確認，所有檢測過程均有同一組檢驗師嚴格按照試劑盒及儀器的標準操作流程完成，使用同一批次的檢測試劑和同一臺儀器，并對結果進行審核。

2 結果

2.1 各組臨床資料的比較三組研究對象在BMI、BUN、Scr、eGFR、UACR、UAER、TG、HDL-C和sdLDL-C等指標的比較上，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，在BUN、Scr、eGFR、UACR、UAER、TG和sdLDL-C等指標的比較上，表現為單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組均高于健康對照組；在eGFR和HDL-C的比較上，表現為單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組均低于健康對照組；在BMI的比較上，表現為早期糖尿病腎病組高于健康對照組和單純糖尿病組。2型糖尿病亞組的BMI、Scr、eGFR、UACR、UAER、TG和sdLDL-C的差異有統計學意義(P<0.05)。此外，在性別、年齡、TC和LDL-C等指標的比較上，三組之間的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 血清sdLDL-C與腎功能指標的相關性分析經Pearson相關性分析，血清sd LDL-C與2型糖尿病患者的BUN、Scr、UAER和UACR呈正相關，相關性系數r分別為0.423、0.239、0.366、0.536(P<0.05)；血清sd LDL-C與eGFR呈負相關，相關性系數r為-0.439(P<0.05)。見表2。

表1 各組臨床資料的比較

注：*與健康對照組比較，P<0.005；#對單純糖尿病組比較，P<0.005。

表2 血清sdLDL-C與腎功能指標的相關性分析

2.3 血清sdLDL-C的ROC曲線分析為了評估血清sdLDL-C預測2型糖尿病早期腎功能損害的價值，我們以靈敏度為縱坐標、假陽性率為橫坐標，繪制ROC曲線。血清sdLDL-C指標的ROC曲線下面積(AUC)為0.791(95% CI：0.701-0.877，P<0.001)。取1.68 mmol/L為閾值時，血清sd LDL-C的敏感度可達到0.776，特異度為0.723，此時約登指數最大。見圖1。

圖1 血清sdLDL-C的ROC曲線分析

3 討論

糖尿病與脂質代謝異常關系密切，兩者相互作用，成為了多種并發癥，如動脈硬化性疾病、腎臟疾病的共同發病土壤。大量的研究表明，2型糖尿病患者脂質代謝異常的發生率為72%-85%，主要表現為富含TG的顆粒升高，LDL-C的生成增強，以及HDL-C合成減少，這種脂質異常變化被稱為“脂質三合”，其機制非常復雜，與肥胖，尤其是內臟肥胖，胰島素抵抗等密切相關[7]。在肥胖患者中，腹部脂肪釋放的過量游離脂肪酸在肝臟合成TG并儲存，或經VLDL-C釋放入血。脂蛋白酶(lipoprotein lipase，LpL)是TG的關鍵水解酶，其活性取決于胰島素的作用。2型糖尿病患者中，胰島素水平降低或胰島素抵抗可引起LpL水解TG的能力下降，患者長期處于高TG和乳糜血狀態，進而導致膽固醇與LDL-C和HDL-C顆粒的交換受損，HDL-C顆粒的合成減少[8]。在正常生理的情況下，胰島素可通過PI3K抑制肝臟VLDL-C形成，增加LDL-C受體表達和活性，促進LDL-C的清除；而胰島素抵抗可抑制上述生理過程，導致體內LDL-C的水平增加[9]。LDL-C是目前血脂生化檢查中的常規檢測項目，是LDL和膽固醇的結合體，可分為2種亞型，其中，顆粒較大、密度接近1.02 g/ml為A型，而顆粒較小、密度接近1.06 g/ml為B型，即sdLDL-C。已有研究表明，2型糖尿病患者體內LDL-C顆粒以sdLDL-C為主，與直接檢測LDL-C相比，定量測定sdLDL-C可更精準地評估2型糖尿病患者LDL顆粒的變化情況[10]。本研究結果也顯示，2型糖尿病患者(包括單純糖尿病和早期糖尿病腎病患者)的TG和sdLDL-C水平顯著高于健康人群，而HDL-C水平呈相反的變化趨勢，與林杰等[11]的報道相一致，據此可推斷sdLDL-C與2型糖尿病患者血脂代謝的關系非常密切，可通過其對機體脂質代謝水平進行判斷。

sdLDL-C具有顆粒小、密度大、帶電荷少、半衰期長、易被氧化修飾、易粘附于血管壁等特點，易進入血管內壁，被單核細胞吞噬，轉變成為泡沫細胞，后者與LDL受體親和力較低，不容易被識別和清除，在血液中清除緩慢，更容易引起血管內壁損傷[12]。sdLDL-C已被證實是動脈粥樣硬化的獨立危險因子，其風險預測能力甚至更優于傳統的脂質代謝指標，如TG、LDL-C和HDL-C等[13]。sdLDL-C主要通過促進血管內皮細胞的內栓素A2(TXA2)的合成，抑制內皮細胞及血小板合成前列環素，破壞PGI2/TXA2平衡，增強血小板的聚集能力，同時，也能促使血管平滑肌細胞內鈣離子濃度明顯升高，加快鈣離子作為信使參與的動脈粥樣硬化過程[14]。近年來大量的文獻報道DKD患者體內脂質代謝狀況與腎功能的相關性，持續的高血脂狀態可嚴重損害血管內皮功能，造成靶器官(如腎臟)血供異常，進而出現功能異常，因此，脂質代謝異常是DKD患者主要臨床特征之一。另外，來自印度和日本的學者也陸續報道了sdLDL-C是DKD的一個潛在的風險因素[15,16]。在本研究中，血清sdLDL-C與各項腎功能指標，包括BUN、Scr、eGFR、UAER和UACR等，存在顯著相關性，提示sdLDL-C可作為一個可靠的生物標志物用于DKD的早期診斷、評價和病情追蹤。此外，ROC曲線顯示，血清sdLDL-C的AUC面積接近0.8(0.791)，提示其診斷價值較高；并且取1.68為切點時，其敏感度和特異度均超過70%，提示其診斷早期DKD的臨床價值較好，與劉海燕等[17]的報道結果相一致。

本研究初步揭示了sdLDL-C與早期DKD的關系，具有一定的臨床意義。值得指出的是，本研究仍存在著一些局限性。第一，樣本量略顯不足；第二，本研究是橫斷面研究，只能下相關性的結論，未能進一步揭示因果關系；第三，我們只測定了sdLDL-C的含量，并未測量sdLDL顆粒的大小與DKD的相關性；第四，我們選擇的人群中可能存在較多影響血清sdLDLC-C和腎功能的因素，但相關性分析中未能排除這些因素。因此，有待開展進一步的研究，更深入地探討sdLDL-C在DKD中的作用機制和干預策略。

綜上所述，血清sdLDL-C是2型糖尿病腎病的發生、發展的相關因子，早期DKD患者的血清sdLDL-C水平與單純糖尿病患者和健康人群相比具有明顯差異，并且與腎功能呈密切相關。因此，血清sdLDL-C對2型糖尿病患者早期腎損傷具有較高的預測價值，可用于DKD的早期診斷。2型糖尿病患者作為腎功能損害的高危人群，可通過監測其血清sdLDL-C水平，強化血糖和血脂控制，對糖脂代謝所造成的腎功能損害進行有效地預防和遏制。