注射用鹽酸頭孢替安混合均勻性驗證研究

【摘 要】目的：驗證按現有總混方法混合后注射用鹽酸頭孢替安中頭孢替安的含量均勻性。方法：按照注射用鹽酸頭孢替安現行批量每批100kg，采用600L總混設備，按轉速20r/min總混30min后，對混合機內的各個取樣點進行取樣和分析。結果：3批注射用鹽酸頭孢替安的10個取樣點頭孢替安含量差異較小，RSD值均小于2%。結論：該混合機混合方法及工藝參數能夠將頭孢替安混合均勻，重復性好，工藝成熟。

【關鍵詞】注射用鹽酸頭孢替安；頭孢替安；混合均勻性

粉針劑中一般含有單一有效成分，直接分裝制成。而本公司研發的注射用鹽酸頭孢替安處方工藝需與不同輔料混合后，混粉分裝制成。注射用鹽酸頭孢替安主治敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬（腸球菌除外）、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、奇異變形桿菌，普通變形桿菌，雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌等所致下列感染：敗血癥，術后感染，燒傷感染，皮下膿腫、臃、癤腫，骨髓炎，化膿性關節炎，扁桃體炎（扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿腫），支氣管炎，支氣管擴張合并感染，肺炎，肺化膿癥，膿胸，膽管炎，膽囊炎，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺炎，腦脊膜炎，子宮內膜炎，盆腔炎，子宮旁組織炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎、副鼻竇炎。用途廣[1]。

1 儀器與試藥

（1）高效液相色譜儀型號：島津LC-20AT；色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠（Agela Venusil ASBC18）柱號：020255規格：4.6×150mm×5um；梅特勒-托利多十萬分之一電子分析天平；DN1200單錐混合機（浙江亞光科技股份有限公司）；

（2）頭孢替安對照品（批號：HOJ328，USP）；

（3）試劑：磷酸二氫鉀，乙腈均為色譜純

2 單因素考察

根據生產經驗，依據現有批量和總混設備考察，確定影響混合均一性的單因素分別為，混合機的裝載系數、轉速等。

3 試驗方法

3.1 生產工藝

根據鹽酸頭孢替安現行批量每批100kg，采用580L總混設備，混合機的最小裝載系數1/3，按轉速20r/min混合30min后，對混合機內的各個取樣點進行取樣分析。

3.2 指標物質

依據鹽酸頭孢替安原料含量檢驗方法測定各取樣點頭孢替安含量，對比10個取樣點的標準偏差，計算RSD值；確認頭孢替安混合是否具有均一性。

3.3 含量測定

色譜條件與系統適用性試驗，十八烷基硅烷鍵合硅膠，柱壓8.3Mpa；進室溫25℃；檢測波長254nm；流速0.1ml/min。理論板數按頭孢替安計算應不低于10000。

測定法：精密稱取頭孢替安對照品20mg，3.5-二羥基甲苯（苔黑酚）80mg，同置20ml容量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，頭孢替安峰與3.5-二羥基甲苯峰的分離度大于5。另取頭孢替安對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得[3]。

3.4 樣品取樣

通過合理、規范的取樣，不僅可以保證取得樣品具有代表性，也可以保證取得樣品不被污染，保證檢測結果的準確性、可追溯性[4]。

混合罐取樣點見圖1。

4 試驗結果

見表1。

檢查結果分析：3批注射用鹽酸頭孢替安的10個取樣點頭孢替安含量差異較小，RSD值均小于3%，說明現有經驗證的混合方法及工藝參數能夠將注射用鹽酸頭孢替安混合均勻。

5 討論

大生產過程中不僅需要考慮產品質量，還需要考慮生產成本，總混設備的裝載系數過大影響混合均一性，裝載系數過小造成設備浪費；混合時間小不均一，混合時間過長不適用于生產；轉速過低混合不均一，過高適用于生產，所以需選擇在滿足產品質量穩定、均一、有效、安全的前提下，選擇最經濟的，成熟的，重復性好的工藝方式進行生產。

先進設備的選擇可以直接提高生產效率，精益生產的目的。本文選擇國內外領先的混合設備，不僅批量大，而且混合效率高，產能大。“批”的管理是GMP基本理念和要求；合理增大批量的可以利用GMP管理理念更好為生產質量管理服務，對生產的益處頗大。

參考文獻

[1]哈藥集團制藥總廠的注射用鹽酸頭孢替安上市品（替他欣）說明書.

[2]上海新先鋒藥業有限公司的注射用鹽酸頭孢替安上市品（鋒替新）說明書.

作者簡介

陳和彩（1977-），女。海南省海口市人。生物科學專業本科。執業藥師，工程師。現任海南美大制藥有限公司生產負責人，從事生產技術及安全管理工作。