OSAHS發(fā)病機制的研究進展

【摘 要】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸疾病，并且對醫(yī)療保健資源造成越來越大的負擔。了解OSAHS的潛在致病機制定可以為臨床提供合理的治療策略。在本文中，我們從上氣道解剖因素、肌肉因素、呼吸控制穩(wěn)定性、睡眠微覺醒及肥胖這五個方面闡述OSAHS可能的發(fā)病機制。

【關(guān)鍵詞】睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；阻塞性；發(fā)病機制

阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種以睡眠期間反復發(fā)作的上呼吸道完全或部分阻塞為特征的慢性呼吸睡眠疾患，最常見的癥狀是睡眠打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡，這影響到10%和17%的中年（30-49歲）和年齡在50-70歲的男性以及3%和9%的中年、年齡較大的女性，對個人和公共健康造成了沉重的負擔[1]。了解疾病的發(fā)病機制可以為臨床治療提供理論基礎(chǔ)，本文就OSAHS的發(fā)病機制做一綜述。

1 上氣道解剖因素

OSAHS最關(guān)鍵病理生理學特征是在咽部水平上呼吸道與睡眠相關(guān)的塌陷，口咽部由軟組織構(gòu)成，無軟骨及骨性支架，這是形成上呼吸道塌陷的解剖基礎(chǔ)。并且睡眠期間的塌陷部位已被各種技術(shù)進行評估，這其中包括視頻內(nèi)窺鏡檢查、計算機斷層掃描及MRI[2]。咽部塌陷的時機是在呼氣結(jié)束時或吸氣開始時發(fā)生。

在OSAHS患者中經(jīng)常觀察到包裹口腔的骨骼的異常。最常見的是上頜骨和下頜骨的發(fā)育不全或反向移位，這樣的結(jié)果是上氣道周圍的舌頭、軟腭和軟組織向后移位，撞擊到管腔上，從而限制了口咽腔內(nèi)的空間。與正常受試者相比，OSAHS患者即使在沒有明顯顱面畸形的情況下，下頜骨和上頜骨也會出現(xiàn)微妙的形態(tài)改變。舌骨的移位也可能參與OSAHS的發(fā)病機制[3]。舌骨下位移越多，呼吸暫停低通氣指數(shù)越大。與大多數(shù)其他哺乳動物相比，人類的舌骨不附著于頸椎，但這是由于缺乏骨支撐，使得人類上氣道更容易塌陷。

上氣道軟組織過量堆積是OSAHSA形成的重要因素，這其中包括扁桃體、舌、懸雍垂、軟腭、咽脂肪墊、咽側(cè)壁的肥大或炎癥水腫，擴大的軟組織可以減小上氣道的直徑，造成上氣道狹窄。MRI研究表明，與對照組相比，上氣道周圍的軟組織量增加，舌、咽側(cè)壁和總軟組織的體積越大，OSAHS的風險就越大，咽側(cè)壁是最主要的累及部位，這似乎說明咽側(cè)壁增厚是OSAHS患者的主要因素。除了上氣道狹窄，上氣道的長度在疾病發(fā)病機制中也可能起著重要作用，有研究進行頭部測量結(jié)果表明，與非OSAHS人相比，OSAHS患者的咽部延長，這可能是通過增加上氣道可折疊長度使上氣道塌陷[4]。

鼻塞似乎是OSAHS的促發(fā)因素，因為鼻塞時鼻吸氣阻力增大，這就需要更大吸氣負壓以維持充足氣流，最終導致上氣道內(nèi)壓力驟然下降及塌陷性風險增加。來自早期生理學研究的數(shù)據(jù)表明，上氣道狹窄、打鼾、呼吸暫停可以通過低于大氣壓的鼻腔壓力誘發(fā)。Kiely 等人研究了鼻內(nèi)氟替卡松治療患有輕度至中度OSAHS合并鼻炎的患者，結(jié)果顯示OSAHS患者在鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療后AHI顯著降低了。然而，鼻中隔偏曲的手術(shù)矯正并不能持續(xù)緩解OSAHS，慢性鼻塞在阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病機制中似乎起著次要作用。

臨界關(guān)閉壓（Pcrit）指的是維持上氣道開放所需要的最低氣道內(nèi)壓，可以反應上氣道的塌陷程度，即咽部氣道周圍組織向氣道內(nèi)的壓力大小。這一指標可以將上氣道塌陷進行量化。研究表明，幾乎所有OSAHS患者的Pcrit大于-5cmH2O，相比之下，正常對照組幾乎沒有Pcrit升高，并且隨著P CRIT逐漸上升，臨床上也觀察到睡眠期間上呼吸道阻塞嚴重程度的增加，Pcrit輕度升高與打鼾有關(guān)，而Pcrit中度升高（-5-0cmH2O ）與睡眠障礙呼吸有關(guān)，其主要表現(xiàn)為阻塞性呼吸不足，隨著Pcrit進一步增加，可觀察到周期性阻塞性呼吸暫停[5， 6]。

2 肌肉因素

盡管解剖因素在OSAHS患者發(fā)病機制中起重要作用，但由于OSAHS僅在睡眠期間發(fā)生，因此還必須涉及神經(jīng)肌肉因素。上氣道肌肉的收縮能抵抗負壓造成的塌陷， 從而保持上氣道的開放。頦舌肌是咽部最大的擴張肌，也是人類最為重要的咽部擴張肌，主要的功能是伸舌，其收縮可以使口咽腔開放，保持上呼吸道通暢，因此頦舌肌異常可在OSAHS的發(fā)病中起著重要的作用。有研究顯示，OSAHS患者在從清醒到非REM睡眠過渡后頦舌肌活動的下降幅度大于正常患者，表明這些患者不能維持必要的肌肉活動，保持呼吸道通暢，導致咽部塌陷。而在清醒狀態(tài)下OSAHS患者頦舌肌中樞運動傳導性增加， 而且這種增加與OSAHS的嚴重程度相關(guān)[7]。另有證據(jù)表明，OSAHS患者上氣道肌肉I型、IIb型肌纖維減少，IIa型肌纖維增多，而I型肌纖維的抗疲勞能力最強，這樣的結(jié)果是上氣道肌肉的收縮力及抗疲勞性下降[8]。然而，有趣的是，這些結(jié)構(gòu)和功能異常通過持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療完全正常化，這也許表明它們是疾病的后果。間歇性缺氧可能會導致OSAHS患者肌纖維轉(zhuǎn)向更易疲勞的纖維類型。

3 呼吸控制穩(wěn)定性

通氣不穩(wěn)定在OSAHS發(fā)病機制中的重要性是一個有爭議的問題，當氣管切開術(shù)后發(fā)生周期性呼吸并伴有中樞性呼吸暫停時，首次發(fā)現(xiàn)OSAHS患者存在通氣不穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，與OSAHS較輕的患者相比，嚴重OSAHS患者的化學控制中心更不穩(wěn)定，幾年之后又有學者研究表明在將OSAHS患者與健康對照者進行比較時也有類似的發(fā)現(xiàn)[9]。環(huán)路增益表示負反饋環(huán)路的增益或通風控制系統(tǒng)靈敏度。高環(huán)路增益預示著通氣控制不穩(wěn)定，高環(huán)路增益可能通過下述機制導致OSAHS，二氧化碳即使發(fā)生細微波動，高環(huán)路增益也會引起呼吸機驅(qū)動增加，進而引起上氣道負壓迅速增大、塌陷性增加，最終導致氣道關(guān)閉[10]。有研究已經(jīng)證明環(huán)路增益只對某些睡眠呼吸暫停患者的呼吸暫停嚴重程度有顯著影響，特別是那些咽部閉合壓力接近大氣壓的患者，因此，仍然不確定呼吸中樞不穩(wěn)定性是否在OSAHS發(fā)病機理中起多大作用。

4 微覺醒

以往的觀點認為睡眠時微覺醒是OSAHS 呼吸道通暢的重建的重要機制，最初這一觀點是由Remmers和他的同事提出，并且這一觀點多年來被普遍接受。與化學和機械感受器反饋不同，流量的突然增加表明不連續(xù)機制存在，而并發(fā)微覺醒為這種不連續(xù)事件提供完美解釋，有時，微覺醒可能是上氣道重新打開的唯一方式，而這時微覺醒起到拯救生命的作用。然而，younes提出并證明微覺醒對于呼吸事件末氣流的恢復不是必需的，其實驗顯示微覺醒與上氣道打開存在時間上的差異性，有的在上氣道打開前，有的在其之后，甚至在同一患者出現(xiàn)。Younes也提出，喚醒可能會增加環(huán)路增益，從而在呼吸過度減退期間導致周期性呼吸和上氣道塌陷[11]。微覺醒在OSAHS的發(fā)病體制到底起多大作用還需進一步研究。

5 肥胖

肥胖被認為是OSAHS最重要的危險因素，有大型流行病學研究表明體重增加與OSAHS發(fā)生增加之間存在密切關(guān)聯(lián)。肥胖可引起上氣道軟組織形態(tài)發(fā)生改變，如舌、軟腭肥大、咽側(cè)壁過多脂肪堆積等，咽腔橫截面積減小，睡眠時引起上氣道狹窄阻塞，有證據(jù)表明，與體重正常的OSAHS患者相比，伴有肥胖者上氣道橫截面積減小更明顯，其位置主要位于軟腭及其后方。并且，肥胖者頸部有過多脂肪堆積，這一因素加重上氣道狹窄。肥胖還可引起腹部內(nèi)臟脂肪的堆積，進而引起橫隔上抬、胸壁運動減弱、上氣道阻力增加等，最終導致肺活量減低、肺容量減少，這可能造成 OSAHS的發(fā)生。有研究表明肥胖患者上氣道更易塌陷，這一特性使之更利于OSAHS發(fā)展。肥胖也存在著神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，主要是由脂肪細胞分泌產(chǎn)生，調(diào)節(jié)能量代謝、體重平衡及進食，肥胖患者血清瘦素水平明顯升高。而有研究表明OSAHS患者瘦素水平升高，經(jīng)持續(xù)性正壓通氣治療后血清水平降低[12]。而OSAHS也可因睡眠紊亂、代謝異常加重肥胖。

睡眠呼吸疾病目前還是人們不為熟知的有待進一步開發(fā)新領(lǐng)域，這需要我們加強人群宣傳及教育，讓人們進一步熟知OSAHS，及時診斷治療，可以避免并發(fā)癥的發(fā)生。OSAHS給個人和公共健康造成也越來越重的負擔，目前其發(fā)病機制尚未完全清楚，其發(fā)病機制可能是綜合性的，上氣道解剖因素是其發(fā)病的基礎(chǔ)，肌張力異常在此基礎(chǔ)上進一步發(fā)生，進而導致呼吸控制穩(wěn)定性及微覺醒等其他機制的發(fā)生，而肥胖與OSAHA可相互促進發(fā)展。OSAHS的發(fā)病機制復雜，在今后的工作中還需要不斷努力進一步了解其發(fā)病機制及相互作用，為臨床治療提供新方法。

（通訊作者：詹俊杰）

參考文獻

[1]PEPPARD P E， YOUNG T， BARNET J H， et al. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults[J].American journal of epidemiology，2013，177（9）： 1006-14.

[2]WHYTE A，GIBSON D. Imaging of adult obstructive sleep apnoea[J].European journal of radiology，2018，102（176-87.

[3]GENTA P R，SCHORR F，ECKERT D J， et al. Upper airway collapsibility is associated with obesity and hyoid position[J]. Sleep，2014，37（10）：1673-8.

[4]SUSARLA S M， ABRAMSON Z R， DODSON T B， et al. Cephalometric measurement of upper airway length correlates with the presence and severity of obstructive sleep apnea[J].Journal of oral and maxillofacial surgery： official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，2010，68（11）：2846-55.

[5]CARBERRY J C， JORDAN A S， WHITE D P，et al. Upper Airway Collapsibility （Pcrit） and Pharyngeal Dilator Muscle Activity are Sleep Stage Dependent[J]. Sleep， 2016，39（3）：511-21.

[6]PHAM L V， SCHWARTZ A R. The pathogenesis of obstructive sleep apnea[J].Journal of thoracic disease，2015，7（8）：1358-72.

[7]WANG W，KANG J，KONG D.The central motor conductivity of genioglossus in obstructive sleep apnoea [J]. Respirology （Carlton，Vic），2010，15（8）：1209-14.

[8]季玲玲，黃漢鵬，張曉楓等.脂聯(lián)素緩解慢性間歇低氧所致的頦舌肌線粒體損傷[J].中華老年多器官疾病雜志，2016，15（02）：139-45.

[9]VGONTZAS A N， BIXLER E O，CHROUSOS G P. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome[J].Sleep medicine reviews， 2005， 9（3）： 211-24.

[10]段祥強，鄭宏良.OSAHS發(fā)病機制與治療方式選擇的探討[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2017，31（17）：1376-80.

[11]YOUNES M.Role of arousals in the pathogenesis of obstructive sleep apnea [J]. American journal of respiratory and critical care medicine，2004，169（5）： 623-33.

[12]ZIRLIK S，HAUCK T，F(xiàn)UCHS F S，et al. Leptin， obestatin and apelin levels in patients with obstructive sleep apnoea syndrome[J].Medical science monitor ： international medical journal of experimental and clinical research，2011，17（3）：Cr159-64.

作者簡介

段亞坤（1991-），男，佳木斯大學耳鼻喉科在讀研究生。主要研究方向為OSAHS發(fā)病機制。