病理解讀：子宮內膜癌篩查與病理學診斷
——小世界大乾坤之（三十）

□李香菊

子宮內膜癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，近年在世界范圍內發病率、死亡率都有所升高，且年輕化趨勢較明顯。子宮內膜癌有較長期的癌前病變，且因其解剖特點和生物學行為特點，癌灶早期多局限于子宮體，生長緩慢，轉移播散也較晚。如能對子宮內膜癌進行有效篩查，盡早發現癌前病變或早期癌，及早治療，會獲得很好的預后。因此，子宮內膜癌篩查越來越引起關注，但目前尚無有效的適用于大規模人群的子宮內膜癌篩查手段。

篩查實際上分為普查和高危人群篩查。宮頸癌篩查屬于普查，痛苦小、費用低、取材方便、取材是否滿意有明確的判定標準、宮頸癌及癌前病變細胞病理學快速準確、組織病理學確診簡單明確，適合對各年齡段人群進行大規模排查。宮頸癌篩查應用以來，宮頸癌發生率和死亡率大為下降。而子宮內膜癌篩查則屬于高危人群篩查。子宮內膜癌高危因素有年齡45歲（或50歲）以上、初潮早、絕經期延遲、未孕未育、肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合癥、功能性卵巢腫瘤、Lynch綜合征、有三苯氧胺等藥物使用史或有子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胃腸道癌惡性腫瘤病史等，高危人群篩查即是對具有上述這些高危因素或有絕經后陰道流血、宮腔積液等典型癥狀者進行篩查，以提高子宮內膜癌前病變和早期癌的診斷率。

目前應用的子宮內膜癌篩查方法主要有血清學檢測法、影像學檢查、基因檢測、子宮內膜采集器取材細胞病理學診斷及子宮內膜分段診刮或宮腔鏡取材組織病理學診斷方法。1.血清學檢測法：常用的檢測指標有CA125（癌抗原125）和HE4（人附睪蛋白），近年有報道稱應用YKL-40（人軟骨糖蛋白）這種新的標志物篩查效果不錯。總的來說，血清學檢測法敏感性較低，比如僅有60%的子宮內膜癌患者表現CA125血清學升高。2.影像學檢查：應用效果最好的是經陰道超聲檢查，主要是通過觀察子宮內膜厚度及血流阻力評估子宮內膜病變的良惡性。超聲檢查無創、簡單易行，對絕經后女性子宮內膜厚度超過5mm時診斷子宮內膜癌具有較高的敏感性和特異性，可作為絕經后女性子宮內膜癌篩查方法之一。腹部超聲對子宮內膜增生性疾病特異性較差，篩查中應用較少。CT及MRI多用于對確診的子宮內膜癌進行術前評估，一般不用于篩查。3.基因檢測：隨著分子生物學技術的發展，部分基因檢測已用子宮內膜癌的早期診斷，目前應用的基因標記有PTEN、TP53、MSI（微衛星不穩定性）等。但基因檢測價格昂貴，不適合作為子宮內膜癌的篩查手段。4.子宮內膜采集器取材細胞病理學診斷是指通過子宮內膜采集器獲取細胞學標本然后進行細胞病理學診斷的方法。世界上最早將此方法應用于子宮內膜癌篩查的國家是日本，1978年已被納入日本的老年人保健法，規定近6個月內有不規則陰道流血癥狀和年齡超過50歲或已絕經或患有不孕癥者均應行子宮內膜細胞學檢查。國內外眾多研究顯示，子宮內膜細胞病理學檢查與刮宮取材組織病理學診斷結果無明顯差異，但因子宮內膜采集器及細胞病理學診斷標準尚未統一，這一方法目前尚未作為標準的子宮內膜篩查方法進行推廣。然而，此方法取材簡便，微創，痛苦小，出血少，重復性好，以后必將在子宮內膜癌的篩查中具有廣闊的應用前景。5.診斷性刮宮或宮腔鏡檢查獲取子宮內膜組織行組織病理學診斷：診斷性刮宮獲取子宮內膜組織行組織病理診斷仍然是診斷子宮內膜癌的“金標準”。隨著宮腔鏡技術的發展，宮腔鏡下診刮或取材應用越來越多。但此方法創傷大，患者比較痛苦，并發癥也較多，不適用于普查，只能作為高危人群的篩查方法。

子宮內膜癌多發于老年人，80%發生于絕經后女性，但任何年齡組均可發生，且近年來有低齡化趨勢。子宮內膜癌是原發于子宮內膜的上皮源性惡性腫瘤，多為腺癌，最常見的病理類型是子宮內膜樣腺癌，約占子宮內膜癌的80%。顧名思義，子宮內膜樣腺癌與子宮內膜腺體相似，但細胞極性消失，細胞核變大、變圓，異型性明顯，染色質明顯變粗，核仁突出，間質通常有纖維組織增生（圖1）。可見泡沫細胞聚集，也可伴有黏液性分化、鱗狀分化等。子宮內膜癌免疫組化常表達CK，EMA、CA125、vimentin、ER、PR、β-catenin等標記，黏液性分化區還可變表達CEA，鱗狀分化區域可表達HCK。分化好的子宮內膜樣腺癌常需要與子宮內膜非典型增生進行鑒別，主要觀察子宮內膜腺體的形態、腺體與間質之間的比例、腺體上皮細胞是否有異型性等特征。其他類型還有黏液腺癌、漿液性腺癌、透明細胞癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌、未分化癌等。黏液腺癌中可見大量黏液分泌。漿液性癌可呈乳頭狀生長方式（圖2），與卵巢的漿液性乳頭狀癌非常相似。細胞多形性明顯，核深染，可有巨大核仁；高級別者可有大量核分裂象、廣泛壞死、砂粒體形成等。子宮內膜漿液性癌免疫組化顯示P53陽性，而ER、PR陰性，當形態學鑒別有困難時可藉此與子宮內膜樣腺癌進行區分。透明細胞癌是由透明細胞構成的，細胞體積大、邊界清楚，通常含有較多糖原（圖3）。單純的鱗狀細胞癌極為少見，相對來說腺鱗癌發生率較高，即子宮內膜樣癌中含有部分惡性鱗狀細胞成分。小細胞癌形態與宮頸小細胞癌相似，表現為中等大小的細胞彌漫性分布，可與子宮內膜樣腺癌或漿液性癌混合存在。

圖1 子宮內膜樣癌

圖2 子宮內膜漿液性乳頭狀癌

根據發病機制不同，子宮內膜癌又分為Ⅰ型和Ⅱ型子宮內膜癌。Ⅰ型子宮內膜癌屬雌激素依賴型腫瘤，常見于生育期及圍絕經期女性，典型的組織學類型是子宮內膜樣腺癌，大部分病例組織學表現為細胞分化較好和惡性分級較低，預后也較好。Ⅱ型子宮內膜癌屬非雌激素依賴型腫瘤，多見于絕經后女性，常常伴有p53基因突變，典型的組織學類型是漿液性腺癌及透明細胞癌，腫瘤分化差，易發生子宮外轉移，預后差。

圖3 子宮內膜透明細胞癌

子宮內膜從癌前病變發展到癌有一個漫長的過程，通常需要五六年或更長的時間，早期發現子宮內膜癌的癌前病變可以有效阻止其病程的發展。但子宮內膜癌前期病變的病理診斷一直是病理診斷中的難點。通常認為Ⅰ型子宮內膜癌的癌前病變為子宮內膜的非典型增生。Mutter及其國際子宮內膜合作組曾于2000年提出子宮內膜上皮內瘤變（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）這一術語，但其推廣及認可程度并不理想。Ⅱ型子宮內膜癌的癌前病變的認識與命名尚不統一。

子宮內膜癌的發病率升高及年輕化趨勢迫切需要相應的篩查方法，但目前世界上尚無有效的適用于大規模人群的子宮內膜癌篩查手段。隨著血清學新的標志物不斷出現、超聲等影像學技術研究的不斷深入、子宮內膜采集器和子宮內膜癌細胞病理學診斷標準的統一，子宮內膜癌的篩查工作在不久的將來有望普及和推廣。在此之前，我們應密切關注子宮內膜癌的高危因素及子宮內膜癌的常見癥狀，發現具有這些高危因素和癥狀后，盡快應用我們文中介紹的高危人群篩查方法進行檢查并行組織病理學診斷，確診為子宮內膜癌或癌前病變后盡早治療。