真菌感染
——隱藏的殺手

盛春泉 劉娜 （海軍軍醫大學藥學院）

真菌，是一種廣泛分布于自然界的真核生物。據估計，自然界中實際存在的真菌物種約有150萬種，目前世界上已被發現和描述過的真菌種類約為10萬種。它們以腐生、共生和寄生等多種方式與自然環境、人類和其他生物發生著廣泛的聯系。大多數真菌對人類有益，對人類具有致病性的真菌約500種。

真菌感染所引起人類、動物、植物的疾病，稱為真菌病，真菌還可引起人類過敏性疾病和真菌毒素中毒癥。真菌病按照其侵犯部位可大致分為淺部真菌病和深部真菌病。

淺部真菌病是指由真菌侵犯皮膚、毛發和指（趾）甲，寄生或腐生于表皮角質、毛發和甲板的角蛋白組織中所引起的一類疾病，包括皮膚癬菌病、淺表性念珠菌病及其他皮膚真菌感染（如花斑癬、毛結節病、黑癬等）。

深部真菌感染又稱作侵襲性真菌感染，是指病原真菌侵犯皮下組織、黏膜和內臟所引起的感染性疾病，包括局限性的單一器官感染和侵犯兩個或兩個以上器官（組織）的系統性真菌感染。近年來，由于器官移植手術廣泛開展，免疫抑制劑使用大幅度增加，惡性腫瘤患者的放、化療以及肺結核、艾滋病等嚴重感染，免疫受損患者不斷增加，有很多原本不致病的真菌可以作為機會致病菌引起感染，甚至成為免疫受損患者的重要死亡原因，導致深部真菌感染的發病率和死亡率大幅上升。下文將會重點討論深部真菌感染。

據統計，目前每年約有數十億人會受到真菌感染，其中數百萬人所受的感染是危及生命的。

圖1 臨床上最為常見的三種致病真菌

引起真菌感染的真菌

機會性真菌感染的發病率和死亡率呈急劇上升趨勢，這種狀況已受到醫學界關注。引起深部真菌感染的真菌主要有念珠菌、隱球菌、曲霉、毛霉菌等（圖1），其中以念珠菌感染最為常見。

臨床上最常見的致病念珠菌為白念珠菌，其次為熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌等。近年來，不斷有新的致病菌種的報道，其中，耳念珠菌作為新興耐藥念珠菌的發現極大地引起了人們的重視。2009年，耳念珠菌首次在日本被發現，因其具有多重耐藥和致死率高的特征，也被稱為“超級真菌”（圖2）。2016年倫敦皇家布朗普頓醫院ICU被迫關閉2周，以遏制歐洲首次暴發的50例耳念珠菌病；2019年4月，耳念珠菌在美國多地暴發，美國疾病控制與預防中心（CDC）已將其列入“緊急威脅”名單；2018年，中國發現首例耳念珠菌臨床感染病例，截至目前，我國已確認感染18例，但我國檢出的耳念珠菌菌株對抗真菌藥物都比較敏感。耳念珠菌的來源尚不清楚，研究人員普遍認為，這是新近進化出來的、快速適應人體宿主環境的新物種，主要引起血液感染，致死率高達60%。然而，耳念珠菌對健康人群不會造成太大影響，這種超級真菌感染主要發生在醫院內，集中在免疫力低下的人群，如ICU病房的患者，已報道的大規模暴發案例也都是在院內發生。

隱球菌病是由隱球菌屬中某些種或變種引起的一種深部真菌病，隱球菌中新生隱球菌是最主要的致病菌，鴿糞被認為是最重要的傳染源。1894年，Sanfelice首先在桃汁中發現新生隱球菌；1895年，Busse和Buschke證實隱球菌對人類致病；1940年，林子楊首次報告我國存在隱球菌；1980年，廖萬清院士等發現新生隱球菌上海變種引起腦膜炎。正常人常暴露于新生隱球菌的環境中，但發病者極少，主要是因為健康人對該菌具有有效的免疫能力。隱球菌主要侵犯中樞神經系統，約占隱球菌感染的80%，預后嚴重，死亡率高。中樞神經系統隱球菌病在臨床上分為4型，即腦膜炎型、腦膜腦炎型、肉芽腫型和囊腫型。隱球菌也可侵犯肺部、皮膚、骨骼等其他器官。目前，系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤、白血病和庫欣綜合征等免疫低下人群中，隱球菌感染發病率為5%～10%；在艾滋病患者中，高達30%，是艾滋病患者重要的致死原因之一；隱球菌在免疫正常的患者中也可發病，但比例較低。

曲霉病的致病菌為曲霉屬中的多種曲霉，如煙曲霉、黑曲霉、土曲霉、黃曲霉等，以煙曲霉最多見。曲霉是自然界分布最廣的真菌之一，從地球的南北兩極到熱帶都發現有曲霉的存在。它存在于空氣、糧食、花生、甘草、土壤、動物皮毛、衣服、家具中，也可從正常人的皮膚、黏膜上分離到。曲霉為條件致病菌，絕大多數為空氣中的污染菌，當免疫功能受到抑制或損傷時，人體容易受到感染，主要見于血液惡性腫瘤患者、干細胞移植、實體器官移植和大劑量化療者感染。醫院感染是另一個重要因素，特別是當醫院鄰近建筑工地或使用曲霉污染的空調系統時，容易造成醫院內小范圍的曲霉暴發感染。曲霉菌主要侵犯支氣管和肺，還可感染消化道、皮膚、耳和眼等器官。肺曲霉病主要由煙曲霉感染引起，曲霉屬中有些菌種的產毒菌株可產生各種毒素，毒素的急性中毒可引起組織嚴重壞死，慢性中毒可誘發惡性腫瘤。

圖2 “超級真菌”耳念珠菌的菌落和形態

抗真菌感染藥物的種類

目前臨床上治療淺部真菌感染的藥物主要包括咪唑類（酮康唑、益康唑、聯苯芐唑等）、烯丙胺類（萘替芬、特比萘芬、布替萘酚等），以及灰黃霉素、利拉萘酯、阿莫羅芬、環吡酮胺、碘化鉀等藥物。咪唑類藥物和烯丙胺類藥物屬于廣譜抗真菌藥物，灰黃霉素屬于窄譜的抗真菌藥物。治療深部真菌感染的藥物主要有4類：多烯類（兩性霉素B），三唑類（氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑等），棘白菌素類（卡泊芬凈和米卡芬凈等）和核酸類（5-氟胞嘧啶）。

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性和強大的殺真菌作用，是治療危重深部真菌病患者的首選藥物。但因其不良反應較大，限制了它在臨床上的使用，至今還沒有一個抗真菌的藥物能夠完全替代它。

三唑類藥物毒副作用較低、抗菌譜廣，可以口服和注射給藥，是臨床上應用最廣泛的一類抗真菌藥物，但隨著新的致病菌和耐藥菌株的出現和增多，傳統的三唑類藥物如氟康唑也面臨巨大的挑戰。

棘白菌素類藥物是一類新型的抗真菌藥物，能破壞真菌細胞壁的完整性。因為人類細胞中不存在細胞壁，避免了藥物可能造成的毒性，該類藥物對隱球菌感染治療無效，且均為靜脈制劑。

核酸類藥物5-氟胞嘧啶是一種合成的氟化嘧啶，是窄譜的抗真菌藥物，對念珠菌、新生隱球菌和部分暗色真菌有抗菌作用。它極易產生耐藥性，一般很少單獨用藥，常與兩性霉素B或唑類藥物聯合使用。

盡管上述藥物使得真菌感染從預防到治療都取得了很大進展，但因其存在的各種問題，使深部真菌感染的治療仍然存在很大的困難。

抗真菌藥物的作用機制

真菌是真核生物，具有細胞壁（基本成分為幾丁質、葡聚糖和甘露聚糖等）、細胞膜（主要成分為麥角甾醇）、細胞核、細胞器等。抗真菌藥物的作用機制主要有：對真菌細胞膜的損害、對真菌細胞壁的損害、對真菌核酸合成和功能的損害以及其他機制（圖3）。

棘白菌素類藥物（如卡泊芬凈）能抑制真菌細胞壁葡聚糖合成酶，導致細胞壁結構破壞。麥角甾醇是真菌細胞膜的主要成分，多類抗真菌藥物能夠阻止其合成途徑中的不同環節，影響真菌麥角甾醇的生物合成，進而抑制真菌細胞的生長。例如：多烯類藥物（如兩性霉素B）能夠直接與麥角甾醇結合，使細胞膜破損，細胞內容物外流，導致真菌死亡；唑類（包括咪唑類和三唑類）作用于14α-去甲基化酶（CYP51），抑制羊毛甾醇的去甲基化，從而抑制麥角甾醇的合成，同時甲基化的羊毛甾醇在真菌細胞內積聚，導致許多與膜相關的細胞功能發生改變，真菌細胞受到抑制或死亡。5-氟胞嘧啶干擾真菌核酸的生物合成，導致真菌受到抑制或死亡。未來抗真菌藥物的研究方向是尋找抗真菌新靶點和構建抗真菌新骨架，在提高藥物選擇性、療效，降低毒性的同時克服耐藥性。

圖3 真菌細胞的結構和抗真菌藥物的作用機制

抗真菌藥物的研發新進展

隨著發病率的急劇上升，真菌病也越來越受到人們的關注，抗真菌藥物的研發也越來越具有緊迫性。然而，抗真菌藥物研發的進程十分緩慢，自2004年第一個棘白菌素類抗真菌藥卡泊芬凈在美國上市以來，近15年未有新類型的抗深部真菌感染的藥物成功上市。抗真菌藥物的研發面臨巨大的挑戰：真菌是真核生物，真菌細胞和人體細胞具有高度相似性，研發具有選擇性作用的抗真菌藥物難度很大；新的抗真菌作用靶標研究薄弱，開發新作用機制的抗真菌藥物存在較大困難。盡管如此，科學家們也仍然在努力尋找和發現新的有效的抗真菌藥物。經過科學家們的不懈努力，近年來，抗真菌藥物的研發取得一些可喜的進展。

VT-1161是由Mycovia Pharma公司研發的可以口服給藥的新型四氮唑類抗真菌臨床候選藥物，用于外陰陰道念珠菌病（RVVC）和甲真菌病的治療。外陰陰道念珠菌病通常被定義為每年三次或更多次酵母感染，每年有數以百萬計的女性經歷反復的念珠菌感染，對女性的生活質量產生重大影響。Mycovia Pharma公司啟動了一項新的Ⅲ期臨床研究，評估VT-1161治療復發性的療效和安全性。目前，外陰陰道念珠菌病治療方案雖然還沒有獲得美國食品與藥品監管局（FDA）批準，但根據以往的臨床研究結果，VT-1161有潛力成為外陰陰道念珠菌病患者的最佳治療方案，并成為FDA批準的首個治療外陰陰道念珠菌病的藥物。VT-1161是真菌CYP51抑制劑，對廣泛的真菌種類具有很強的抗菌作用，相比臨床一線抗真菌藥氟康唑，VT-1161在治療外陰陰道念珠菌病方面優于氟康唑、具有較低的再感染率、更高的選擇性、更少的副作用和更高的效力。此外，最新的研究表明，VT-1161對“超級真菌”耳念珠菌引起的感染也具有較好的治療效果。

Amplyx制藥是一家開發用于治療致命感染性疾病的藥物公司。Amplyx制藥于2019年2月宣布，美國FDA罕見病藥物開發辦公室授予該公司的主要候選藥物APX001孤兒藥指定用于治療隱球菌病。隱球菌腦膜炎是艾滋病患者致死的主要原因，目前治療隱球菌腦膜炎的“金標準”是兩性霉素B和5-氟胞嘧啶聯合治療，患者使用這兩種藥物會引起嚴重的副作用，包括腎毒性和貧血。APX001聯合氟康唑將有可能成為一種變革性的隱球菌腦膜炎治療方案。在多項非臨床研究中，APX001已顯示出針對常見念珠菌屬和曲霉菌屬的廣譜活性，包括多重耐藥菌株、念珠菌和罕見難以治療的霉菌，以及鐮刀菌屬、足放線病菌屬和來自毛霉菌目的真菌。APX001目前正進行一項II期臨床試驗，在一線治療真菌感染患者中評估靜脈注射和口服的效力和安全性。

筆者研究團隊也一直致力于抗真菌藥物的基礎研究和新藥研發，前期成功獲得我國第一個具有自主知識產權的1.1類抗真菌創新藥艾迪康唑，目前已經完成了Ⅲ期臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗數據顯示，艾迪康唑在治療淺表真菌感染的有效率、痊愈率、近期療效、遠期療效等方面均優于當前臨床上公認的同類最佳藥物聯苯芐唑（德國拜爾公司生產）。此外，研究得到了一系列結構和機制新穎的先導化合物或候選藥物，例如獲得了全新結構的咔啉類先導化合物，在小鼠隱球菌腦膜炎模型中，口服給藥效果明顯優于對照藥氟康唑；完成了首例抗真菌天然產物結構簡化研究，發現了具有新穎噻吩并苯醌骨架的抗耐藥真菌先導化合物，在大鼠RVVC模型中，治療效果與氟康唑相當；基于抗真菌新靶標N-肉豆蔻酰基轉移酶合理設計得到抗真菌活性好、抗真菌譜廣、對耐藥菌具有優秀活性的一系列小分子抑制劑。

真菌病，尤其是深部真菌感染，極大地威脅著人類的健康，人類與真菌等病原菌的斗爭，是一場曠日持久的攻防戰。“超級真菌”在各國陸續被發現，應引起全球公共衛生人員注意，普及和推廣規范的病原性真菌菌種鑒定和藥物敏感性測定方法，擴大相關檢測和報告體系的范圍，并努力研發新型、有效的抗真菌藥物，才能使人類擁有穩定而強大的對抗武器。