一個方向，三代人的堅守
——訪海軍軍醫大學藥學院副院長盛春泉教授

盛春泉

專攻真菌的啟明星

選擇2009級星友、海軍軍醫大學（原第二軍醫大學）藥學院的盛春泉教授作為本期啟明星專訪對象要追溯到2018年6月的岳陽論壇，那是上海中醫藥大學啟明星聯誼會組織的青年學者論壇，以會議舉辦地岳陽醫院命名。盛春泉是那次論壇的特邀報告嘉賓，他所做的題為“抗真菌藥物設計和新藥研發”的報告讓人印象深刻。報告中講到全球有25%以上的人受到程度不等的淺部真菌感染的困擾，這種病雖不足以致命，但它帶來的瘙癢，特別它的經久難愈，凡受其困擾者無不對之印象深刻，所謂頑癥，真菌感染可能要排在最前面一類了。筆者采訪過諸多啟明星，但專攻真菌的還是第一位，聽報告時就想日后有時間一定要訪問這位真菌研究者。觸發筆者急于與盛教授聯系的是近日一則“超級真菌在美暴發”的新聞在網絡上廣泛流傳。新聞稱，美國已有上百例確診病例，中國也有18例臨床感染病例。一旦感染這種真菌，致死率超過60%，近50%的感染者會在90天內死亡。這種菌類感染一旦蔓延開來，是一件非常可怕的事，也因此，美國疾病控制與預防中心（CDC）、國際衛生組織無不高度緊張，連連發布預警信息。這些因素加在一起，啟明星中的抗真菌藥物研究專家就成為合適而急切的訪問人選了。

采訪地點在位于國和路325號的海軍軍醫大學藥學院，這是一處距海軍軍醫大學本部約有20分鐘步行距離的獨立院落。進入院里除了感覺靜謐之外還有一絲歷史的滄桑感，樹多路闊，院里樓宇大多已經斑駁。坐定后盛春泉告知海軍軍醫大學藥學院歷史悠久，這個院子也是中國抗真菌藥物研究從無到有、由弱變強的見證者。

那天在辦公室里接待我們的盛春泉一身戎裝，顯得格外精神，坐定后盛春泉解釋說，部隊對著裝有要求，正式場合一定要著軍裝，“你們是貴賓，接受啟明星采訪是重要事情，所以我就穿制服了。”我們的訪問也就從他如何與軍醫院校結緣，如何走上真菌研究之路開始。

受訓于海軍軍醫的搖籃

盛春泉1978年出生于江蘇啟東，1996年以本校理科第一名的成績考上了第二軍醫大學。那時的軍醫大學在考生中非常熱門：一方面，醫學本來就是比較熱門的專業；另一方面，當時的年輕人大都有參軍報國的志向。加之二軍大位于上海，三個因素致使競爭相當激烈。盛春泉回憶，二軍大當年高考的錄取分數比復旦交大還要高，一般一個專業在某個省里只有兩三個名額，所以那時的二軍大里有各省的高考狀元也不足為奇。1996年，盛春泉進入第二軍醫大學，專業是4年制的藥學。藥學院就在國和路的這處院落，在這里待了20多年的他講起這里的變遷如數家珍 ：二軍大藥學的歷史可謂悠久，可以追溯到1906年的北洋軍醫學堂藥科；第二軍醫大學的前身是民國時代的國防醫學院，二軍大藥學院始建于1949年。盛春泉特別提到了自己的“師爺”（導師的導師）楊濟秋教授，楊教授就是原國防醫學院的教授。1949年后，國防醫學院的一部分教授留在了二軍大，楊教授是其中之一。目前，二軍大藥學院是全軍唯一培養各類高層次藥學人才的教學科研基地，近70年來為軍隊和地方培養輸送了數以萬計的藥學專業人才。講述中盛春泉流露出對二軍大藥學院深深的感情以及自己作為二軍大人的驕傲。

盛春泉在進入二軍大之前，對藥物學并沒有太多的了解，經過幾年的學習，他對藥學，特別是藥物化學研究越來越感興趣，這是新藥研發的基礎學科。然而，要想在二軍大繼續學習深造卻不是那么容易的，只有綜合評價進入前8%的學生才能繼續讀研。盛春泉所在的藥學專業當年只有4個讀研名額，但他以優異成績獲得了保送讀研的機會。2000年，盛春泉開始了他的研究生學習生涯，師從藥學院院長張萬年教授，從事抗真菌藥物的研究與開發。

從無到有，由仿到創

盛春泉告訴我們，二軍大抗真菌藥物的研究經歷了三代人，從他的師爺楊濟秋教授開始。1979年的對越自衛反擊戰中，我方前線部隊在戰地中深受真菌感染疾病侵襲，由真菌感染引發的疾病成為我方將士非戰斗減員的主要因素。二軍大臨危受命，領受中央軍委下達的任務：按時按質完成抗真菌藥物酮康唑的仿制任務，交付前線使用。二軍大藥學院接到任務后緊鑼密鼓部署了抗真菌藥物的仿制研究，在楊濟秋教授與劉麗琳教授的帶領下短時間內成功仿制出了當時最好的外用抗真菌藥物酮康唑，并立即應用到一線部隊，為打贏對越自衛反擊戰做出了貢獻，受到中央軍委嘉獎。國防的需求刺激了學科的發展，楊教授這一代科學家由仿制國外最新藥物開始了抗真菌藥物研發，抗真菌藥物的研究方向就此在二軍大藥學院確立下來。

90年代初，盛春泉的導師張萬年教授帶領團隊轉向抗真菌新藥的創制研究。特別到了2001年中國加入WTO后，研發有自主知識產權的藥物成為我國醫藥業發展的不二選擇。張萬年教授帶領團隊從基礎研究開始，針對淺部真菌病研發新藥產品，建立了集分子設計、化學合成和活性篩選三大系統為一體的抗真菌藥物創新設計技術平臺。

盛春泉在張教授的指導下，從研究生開始研制酮康唑的升級版抗真菌藥物。目前，他們研制的化藥1.1類抗真菌藥艾迪康唑已完成Ⅲ期臨床試驗，應用于15家醫院近千例患者。廣大受淺部真菌感染困擾的患者熟悉的酮康唑、咪康唑、聯苯芐唑等抗真菌外用藥雖然能起到一定抑制作用，但這類藥物存在容易復發、藥物穩定性差、易氧化失效等缺點。相比上述藥物，艾迪康唑的有效率、痊愈率和近遠期療效都略勝一籌，有望成為國內第一個有自主知識產權的治療淺部真菌感染的藥物。以艾迪康唑為代表的研究成果表征著二軍大藥學院研發團隊在跟蹤創新上取得了實質性的進步，建立起了抗真菌藥物的自主研發體系，滿足了治療淺部真菌感染藥物的研發需求。但是，這與二軍大藥學研究幾代人的夙愿——研發出我們自己獨創的、更有效的新型抗真菌藥物還有差距，原創藥的研究依然還在路上。

盛春泉的研究團隊

能走到今天，得益于啟明星等一系列人才計劃

2009年以來，盛春泉在抗真菌藥物結構優化的基礎上，逐漸轉向了原創型新藥研究。他為我們做了些科普，真菌感染一般分為兩類：一類是淺部真菌感染，以足癬和體股癬為代表，雖然不致命，但卻是困擾生活的頑疾，屬于常見病和多發病，全球約有25%（17億人）的人受到過真菌感染的困擾；另一類是深部真菌疾病，主要侵犯臟器和黏膜，一旦感染，死亡率非常高，但有正常免疫的人被感染的概率并不高，而免疫缺陷患者（艾滋病患者、器官移植服抗排異藥物者、腫瘤接受化療者、ICU病患等）則是深部真菌感染的高危人群，這類感染人群雖然較少，但是具有發病率高和死亡率高的特點（關于真菌感染及其應對包括最近廣受關注的超級真菌話題，可參見本期盛春泉的署名文章）。

盛春泉2009年的啟明星課題就是支持他開展關于深部真菌感染藥物的研究，針對抗真菌藥物的一個全新作用靶點N-肉豆蔻酰基轉移酶，通過合理設計獲得了迄今抗真菌活性最好的小分子化合物。在此基礎上，盛春泉又先后獲得啟明星跟蹤（2012年）、市科委生物醫藥處重點攻關項目（2014年）支持，獲得了一系列抗耐藥先導化合物，并發現了一個抗真菌的候選藥，完成了從活性小分子化合物到先導化合物，再到候選新藥的研究。2016年，盛春泉入選市科委優秀學術帶頭人計劃，支持他進一步研究抗真菌原創藥物。盛春泉深有感慨地說，在啟明星計劃后他先后獲得市科委三個項目的支持，都是支持他在同一個研究方向上延續做下去，也就是通過發現和確認全新的針對性靶點，尋找具有良好療效的全新結構的小分子化合物，并在此基礎上形成候選藥物，研制原創藥物。正是在這種有眼光的、持之以恒的人才計劃的持續支持下，盛春泉團隊在2018年發現了針對隱球菌腦膜炎的具有全新機制的候選新藥，其藥效更強、抗真菌譜更廣，療效顯著優于氟康唑，對氟康唑的耐藥感染也有較好的效果。

從盛春泉的講述中，我們約略知道了二軍大藥學院抗真菌藥物半個世紀的發展，經歷了從楊濟秋教授到張萬年教授再到盛春泉教授三代人，也經歷了從“仿制藥→創制藥→原創藥”的三個發展階段，當然目前還是處在原創藥的早期階段。經過半個多世紀的發展，二軍大抗真菌藥物的研發已由淺及深（淺部真菌到深部真菌），由仿到創，從跟蹤模擬創新到原始創新，研究工作已形成了自己的特色，并在國際上產生了較大的影響。

盛春泉的兩本專著

抗真菌之路任重道遠

在我們此次采訪的前幾日，美國多地暴發“超級真菌”的新聞上了熱搜。知道我們關切，采訪中，盛春泉多次提到超級真菌：免疫功能正常的人一般不會受到感染，目前發現的病例基本都是醫院里免疫缺損的高危人群。一方面，耳念珠菌具有多重耐藥性，這意味著它可以抵抗多種抗真菌藥物，臨床常用的氟康唑對它束手無策；另一方面，耳念珠菌的診斷和鑒定較困難，在沒有特定技術的情況下，可能會錯誤地鑒定為其他念珠菌而延誤病情。超級真菌能長時間存活于患者和醫護人員的皮膚及醫院設施表面，若感染控制措施不力，很容易導致院內暴發性感染。這些都是超級真菌受到各國疾控中心關注的原因。經媒體報道，超級真菌的危害性和致命性也越來越為公眾所熟知。

作為專業人士，盛春泉不僅對超級真菌的最新動向了然于胸，而且事實上他們也早有動作。我國于2018年5月報道了國內的首個病例，目前發現18 個病例。針對這一嚴峻而棘手的難題，國內真菌病診療權威專家、長征醫院皮膚科的廖萬清院士第一時間拿到了樣本，盛春泉及其同事也在第一時間與廖院士團隊合作，提供可供篩選的化合物，期望獲得對耳念珠菌具有強效抑制作用的全新分子，為進一步研發抗耐藥真菌感染的原創新藥提供支撐。事實上，盛春泉與廖院士團隊早就是緊密的合作者，他們合作的課題“重要真菌病的臨床診治與干預策略”2015年獲得國家科技進步二等獎。這次“超級真菌”事件對外公布后，廖院士就與盛春泉對接下來如何盡快找到能夠對抗超級真菌的藥物做了部署。

盛春泉說，目前來看，對“超級真菌”雖不必過分恐慌，但一年不到超級真菌頻繁拉響警報也警醒我們，抗生素濫用的惡果已經初顯，目前學術界、臨床醫學對“超級真菌”的來源和傳播及對其如何有效控制和預防等問題仍知之甚少，亟須進一步研究。

半個世紀堅守終會成正果

這次對盛春泉的訪問，不僅讓我們了解了一位從事抗真菌藥物研發的啟明星的成長之路，也讓我們有機會走近國內一個非常具有特色的抗真菌藥物研發團隊，其最大的特點是在一個認準的方向上長期堅持且開展系統、深入的研究。從楊濟秋教授到張萬年教授再到盛春泉教授，三代人前后歷經40余年，鍥而不舍，認準一個方向深耕不止，在抗真菌藥物的研制上開創了從仿制到創制到原創的創新之路。

屈指算來，盛春泉從事抗真菌藥物研究已近20年，在基礎研究方面建立了基于靶標的精準藥物設計和基于多樣性化合物庫表型篩選的新藥發現技術體系，并將其成功應用于抗真菌藥物和多靶點抗腫瘤藥物研究。這些研究成果不僅凝結在上百篇SCI論文中（其中不乏高影響因子論文和高被引論文），更體現在一系列先導化合物和候選藥物中。他和李劍教授合著的專著《藥物結構優化——設計策略和經驗規則》（2017年）已成為制藥行業研發人員常用的參考書籍；另一本英文專著《蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑》（Targeting Protein-Protein Interactions by Small Molecules）也于2018年出版上市。

盛春泉的成長之路上除得到兩次啟明星計劃資助，還先后得到國家“優秀青年科學基金”、科技部“863青年科學家”、教育部“青年長江學者”以及“國家杰出青年科學基金”和“萬人計劃”領軍人才等人才計劃的支持。

盛春泉說接下來的幾年里，圍繞抗深部真菌感染進行原創新藥的研究與開發將是他和團隊的主攻方向。深部真菌感染往往不會單獨發生，而是與重大疾病合并感染，比如白血病往往伴隨著致命的深部真菌感染。針對這些復雜疾病的合并感染，盛春泉希望通過設計策略，發明一些針對多靶點的分子化合物，使其能夠同時治療重大疾病和深部真菌感染。“這個過程中我們將重點培養青年人才，將幾代人的研究傳承下去，希望在國和路這幢院落里能成就一個國際知名、國內領先的抗真菌藥物的研發團隊。”