一個方向，三代人的堅守
——訪海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院副院長盛春泉教授

盛春泉

專攻真菌的啟明星

選擇2009級星友、海軍軍醫(yī)大學(xué)（原第二軍醫(yī)大學(xué)）藥學(xué)院的盛春泉教授作為本期啟明星專訪對象要追溯到2018年6月的岳陽論壇，那是上海中醫(yī)藥大學(xué)啟明星聯(lián)誼會組織的青年學(xué)者論壇，以會議舉辦地岳陽醫(yī)院命名。盛春泉是那次論壇的特邀報告嘉賓，他所做的題為“抗真菌藥物設(shè)計和新藥研發(fā)”的報告讓人印象深刻。報告中講到全球有25%以上的人受到程度不等的淺部真菌感染的困擾，這種病雖不足以致命，但它帶來的瘙癢，特別它的經(jīng)久難愈，凡受其困擾者無不對之印象深刻，所謂頑癥，真菌感染可能要排在最前面一類了。筆者采訪過諸多啟明星，但專攻真菌的還是第一位，聽報告時就想日后有時間一定要訪問這位真菌研究者。觸發(fā)筆者急于與盛教授聯(lián)系的是近日一則“超級真菌在美暴發(fā)”的新聞在網(wǎng)絡(luò)上廣泛流傳。新聞稱，美國已有上百例確診病例，中國也有18例臨床感染病例。一旦感染這種真菌，致死率超過60%，近50%的感染者會在90天內(nèi)死亡。這種菌類感染一旦蔓延開來，是一件非?？膳碌氖拢惨虼耍绹膊】刂婆c預(yù)防中心（CDC）、國際衛(wèi)生組織無不高度緊張，連連發(fā)布預(yù)警信息。這些因素加在一起，啟明星中的抗真菌藥物研究專家就成為合適而急切的訪問人選了。

采訪地點在位于國和路325號的海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，這是一處距海軍軍醫(yī)大學(xué)本部約有20分鐘步行距離的獨立院落。進入院里除了感覺靜謐之外還有一絲歷史的滄桑感，樹多路闊，院里樓宇大多已經(jīng)斑駁。坐定后盛春泉告知海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院歷史悠久，這個院子也是中國抗真菌藥物研究從無到有、由弱變強的見證者。

那天在辦公室里接待我們的盛春泉一身戎裝，顯得格外精神，坐定后盛春泉解釋說，部隊對著裝有要求，正式場合一定要著軍裝，“你們是貴賓，接受啟明星采訪是重要事情，所以我就穿制服了。”我們的訪問也就從他如何與軍醫(yī)院校結(jié)緣，如何走上真菌研究之路開始。

受訓(xùn)于海軍軍醫(yī)的搖籃

盛春泉1978年出生于江蘇啟東，1996年以本校理科第一名的成績考上了第二軍醫(yī)大學(xué)。那時的軍醫(yī)大學(xué)在考生中非常熱門：一方面，醫(yī)學(xué)本來就是比較熱門的專業(yè)；另一方面，當(dāng)時的年輕人大都有參軍報國的志向。加之二軍大位于上海，三個因素致使競爭相當(dāng)激烈。盛春泉回憶，二軍大當(dāng)年高考的錄取分?jǐn)?shù)比復(fù)旦交大還要高，一般一個專業(yè)在某個省里只有兩三個名額，所以那時的二軍大里有各省的高考狀元也不足為奇。1996年，盛春泉進入第二軍醫(yī)大學(xué)，專業(yè)是4年制的藥學(xué)。藥學(xué)院就在國和路的這處院落，在這里待了20多年的他講起這里的變遷如數(shù)家珍 ：二軍大藥學(xué)的歷史可謂悠久，可以追溯到1906年的北洋軍醫(yī)學(xué)堂藥科；第二軍醫(yī)大學(xué)的前身是民國時代的國防醫(yī)學(xué)院，二軍大藥學(xué)院始建于1949年。盛春泉特別提到了自己的“師爺”（導(dǎo)師的導(dǎo)師）楊濟秋教授，楊教授就是原國防醫(yī)學(xué)院的教授。1949年后，國防醫(yī)學(xué)院的一部分教授留在了二軍大，楊教授是其中之一。目前，二軍大藥學(xué)院是全軍唯一培養(yǎng)各類高層次藥學(xué)人才的教學(xué)科研基地，近70年來為軍隊和地方培養(yǎng)輸送了數(shù)以萬計的藥學(xué)專業(yè)人才。講述中盛春泉流露出對二軍大藥學(xué)院深深的感情以及自己作為二軍大人的驕傲。

盛春泉在進入二軍大之前，對藥物學(xué)并沒有太多的了解，經(jīng)過幾年的學(xué)習(xí)，他對藥學(xué)，特別是藥物化學(xué)研究越來越感興趣，這是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)學(xué)科。然而，要想在二軍大繼續(xù)學(xué)習(xí)深造卻不是那么容易的，只有綜合評價進入前8%的學(xué)生才能繼續(xù)讀研。盛春泉所在的藥學(xué)專業(yè)當(dāng)年只有4個讀研名額，但他以優(yōu)異成績獲得了保送讀研的機會。2000年，盛春泉開始了他的研究生學(xué)習(xí)生涯，師從藥學(xué)院院長張萬年教授，從事抗真菌藥物的研究與開發(fā)。

從無到有，由仿到創(chuàng)

盛春泉告訴我們，二軍大抗真菌藥物的研究經(jīng)歷了三代人，從他的師爺楊濟秋教授開始。1979年的對越自衛(wèi)反擊戰(zhàn)中，我方前線部隊在戰(zhàn)地中深受真菌感染疾病侵襲，由真菌感染引發(fā)的疾病成為我方將士非戰(zhàn)斗減員的主要因素。二軍大臨危受命，領(lǐng)受中央軍委下達的任務(wù)：按時按質(zhì)完成抗真菌藥物酮康唑的仿制任務(wù)，交付前線使用。二軍大藥學(xué)院接到任務(wù)后緊鑼密鼓部署了抗真菌藥物的仿制研究，在楊濟秋教授與劉麗琳教授的帶領(lǐng)下短時間內(nèi)成功仿制出了當(dāng)時最好的外用抗真菌藥物酮康唑，并立即應(yīng)用到一線部隊，為打贏對越自衛(wèi)反擊戰(zhàn)做出了貢獻，受到中央軍委嘉獎。國防的需求刺激了學(xué)科的發(fā)展，楊教授這一代科學(xué)家由仿制國外最新藥物開始了抗真菌藥物研發(fā)，抗真菌藥物的研究方向就此在二軍大藥學(xué)院確立下來。

90年代初，盛春泉的導(dǎo)師張萬年教授帶領(lǐng)團隊轉(zhuǎn)向抗真菌新藥的創(chuàng)制研究。特別到了2001年中國加入WTO后，研發(fā)有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物成為我國醫(yī)藥業(yè)發(fā)展的不二選擇。張萬年教授帶領(lǐng)團隊從基礎(chǔ)研究開始，針對淺部真菌病研發(fā)新藥產(chǎn)品，建立了集分子設(shè)計、化學(xué)合成和活性篩選三大系統(tǒng)為一體的抗真菌藥物創(chuàng)新設(shè)計技術(shù)平臺。

盛春泉在張教授的指導(dǎo)下，從研究生開始研制酮康唑的升級版抗真菌藥物。目前，他們研制的化藥1.1類抗真菌藥艾迪康唑已完成Ⅲ期臨床試驗，應(yīng)用于15家醫(yī)院近千例患者。廣大受淺部真菌感染困擾的患者熟悉的酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑等抗真菌外用藥雖然能起到一定抑制作用，但這類藥物存在容易復(fù)發(fā)、藥物穩(wěn)定性差、易氧化失效等缺點。相比上述藥物，艾迪康唑的有效率、痊愈率和近遠期療效都略勝一籌，有望成為國內(nèi)第一個有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療淺部真菌感染的藥物。以艾迪康唑為代表的研究成果表征著二軍大藥學(xué)院研發(fā)團隊在跟蹤創(chuàng)新上取得了實質(zhì)性的進步，建立起了抗真菌藥物的自主研發(fā)體系，滿足了治療淺部真菌感染藥物的研發(fā)需求。但是，這與二軍大藥學(xué)研究幾代人的夙愿——研發(fā)出我們自己獨創(chuàng)的、更有效的新型抗真菌藥物還有差距，原創(chuàng)藥的研究依然還在路上。

盛春泉的研究團隊

能走到今天，得益于啟明星等一系列人才計劃

2009年以來，盛春泉在抗真菌藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，逐漸轉(zhuǎn)向了原創(chuàng)型新藥研究。他為我們做了些科普，真菌感染一般分為兩類：一類是淺部真菌感染，以足癬和體股癬為代表，雖然不致命，但卻是困擾生活的頑疾，屬于常見病和多發(fā)病，全球約有25%（17億人）的人受到過真菌感染的困擾；另一類是深部真菌疾病，主要侵犯臟器和黏膜，一旦感染，死亡率非常高，但有正常免疫的人被感染的概率并不高，而免疫缺陷患者（艾滋病患者、器官移植服抗排異藥物者、腫瘤接受化療者、ICU病患等）則是深部真菌感染的高危人群，這類感染人群雖然較少，但是具有發(fā)病率高和死亡率高的特點（關(guān)于真菌感染及其應(yīng)對包括最近廣受關(guān)注的超級真菌話題，可參見本期盛春泉的署名文章）。

盛春泉2009年的啟明星課題就是支持他開展關(guān)于深部真菌感染藥物的研究，針對抗真菌藥物的一個全新作用靶點N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶，通過合理設(shè)計獲得了迄今抗真菌活性最好的小分子化合物。在此基礎(chǔ)上，盛春泉又先后獲得啟明星跟蹤（2012年）、市科委生物醫(yī)藥處重點攻關(guān)項目（2014年）支持，獲得了一系列抗耐藥先導(dǎo)化合物，并發(fā)現(xiàn)了一個抗真菌的候選藥，完成了從活性小分子化合物到先導(dǎo)化合物，再到候選新藥的研究。2016年，盛春泉入選市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計劃，支持他進一步研究抗真菌原創(chuàng)藥物。盛春泉深有感慨地說，在啟明星計劃后他先后獲得市科委三個項目的支持，都是支持他在同一個研究方向上延續(xù)做下去，也就是通過發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)全新的針對性靶點，尋找具有良好療效的全新結(jié)構(gòu)的小分子化合物，并在此基礎(chǔ)上形成候選藥物，研制原創(chuàng)藥物。正是在這種有眼光的、持之以恒的人才計劃的持續(xù)支持下，盛春泉團隊在2018年發(fā)現(xiàn)了針對隱球菌腦膜炎的具有全新機制的候選新藥，其藥效更強、抗真菌譜更廣，療效顯著優(yōu)于氟康唑，對氟康唑的耐藥感染也有較好的效果。

從盛春泉的講述中，我們約略知道了二軍大藥學(xué)院抗真菌藥物半個世紀(jì)的發(fā)展，經(jīng)歷了從楊濟秋教授到張萬年教授再到盛春泉教授三代人，也經(jīng)歷了從“仿制藥→創(chuàng)制藥→原創(chuàng)藥”的三個發(fā)展階段，當(dāng)然目前還是處在原創(chuàng)藥的早期階段。經(jīng)過半個多世紀(jì)的發(fā)展，二軍大抗真菌藥物的研發(fā)已由淺及深（淺部真菌到深部真菌），由仿到創(chuàng)，從跟蹤模擬創(chuàng)新到原始創(chuàng)新，研究工作已形成了自己的特色，并在國際上產(chǎn)生了較大的影響。

盛春泉的兩本專著

抗真菌之路任重道遠

在我們此次采訪的前幾日，美國多地暴發(fā)“超級真菌”的新聞上了熱搜。知道我們關(guān)切，采訪中，盛春泉多次提到超級真菌：免疫功能正常的人一般不會受到感染，目前發(fā)現(xiàn)的病例基本都是醫(yī)院里免疫缺損的高危人群。一方面，耳念珠菌具有多重耐藥性，這意味著它可以抵抗多種抗真菌藥物，臨床常用的氟康唑?qū)λ譄o策；另一方面，耳念珠菌的診斷和鑒定較困難，在沒有特定技術(shù)的情況下，可能會錯誤地鑒定為其他念珠菌而延誤病情。超級真菌能長時間存活于患者和醫(yī)護人員的皮膚及醫(yī)院設(shè)施表面，若感染控制措施不力，很容易導(dǎo)致院內(nèi)暴發(fā)性感染。這些都是超級真菌受到各國疾控中心關(guān)注的原因。經(jīng)媒體報道，超級真菌的危害性和致命性也越來越為公眾所熟知。

作為專業(yè)人士，盛春泉不僅對超級真菌的最新動向了然于胸，而且事實上他們也早有動作。我國于2018年5月報道了國內(nèi)的首個病例，目前發(fā)現(xiàn)18 個病例。針對這一嚴(yán)峻而棘手的難題，國內(nèi)真菌病診療權(quán)威專家、長征醫(yī)院皮膚科的廖萬清院士第一時間拿到了樣本，盛春泉及其同事也在第一時間與廖院士團隊合作，提供可供篩選的化合物，期望獲得對耳念珠菌具有強效抑制作用的全新分子，為進一步研發(fā)抗耐藥真菌感染的原創(chuàng)新藥提供支撐。事實上，盛春泉與廖院士團隊早就是緊密的合作者，他們合作的課題“重要真菌病的臨床診治與干預(yù)策略”2015年獲得國家科技進步二等獎。這次“超級真菌”事件對外公布后，廖院士就與盛春泉對接下來如何盡快找到能夠?qū)钩壵婢乃幬镒隽瞬渴稹?/p>

盛春泉說，目前來看，對“超級真菌”雖不必過分恐慌，但一年不到超級真菌頻繁拉響警報也警醒我們，抗生素濫用的惡果已經(jīng)初顯，目前學(xué)術(shù)界、臨床醫(yī)學(xué)對“超級真菌”的來源和傳播及對其如何有效控制和預(yù)防等問題仍知之甚少，亟須進一步研究。

半個世紀(jì)堅守終會成正果

這次對盛春泉的訪問，不僅讓我們了解了一位從事抗真菌藥物研發(fā)的啟明星的成長之路，也讓我們有機會走近國內(nèi)一個非常具有特色的抗真菌藥物研發(fā)團隊，其最大的特點是在一個認(rèn)準(zhǔn)的方向上長期堅持且開展系統(tǒng)、深入的研究。從楊濟秋教授到張萬年教授再到盛春泉教授，三代人前后歷經(jīng)40余年，鍥而不舍，認(rèn)準(zhǔn)一個方向深耕不止，在抗真菌藥物的研制上開創(chuàng)了從仿制到創(chuàng)制到原創(chuàng)的創(chuàng)新之路。

屈指算來，盛春泉從事抗真菌藥物研究已近20年，在基礎(chǔ)研究方面建立了基于靶標(biāo)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計和基于多樣性化合物庫表型篩選的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)體系，并將其成功應(yīng)用于抗真菌藥物和多靶點抗腫瘤藥物研究。這些研究成果不僅凝結(jié)在上百篇SCI論文中（其中不乏高影響因子論文和高被引論文），更體現(xiàn)在一系列先導(dǎo)化合物和候選藥物中。他和李劍教授合著的專著《藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化——設(shè)計策略和經(jīng)驗規(guī)則》（2017年）已成為制藥行業(yè)研發(fā)人員常用的參考書籍；另一本英文專著《蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑》（Targeting Protein-Protein Interactions by Small Molecules）也于2018年出版上市。

盛春泉的成長之路上除得到兩次啟明星計劃資助，還先后得到國家“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”、科技部“863青年科學(xué)家”、教育部“青年長江學(xué)者”以及“國家杰出青年科學(xué)基金”和“萬人計劃”領(lǐng)軍人才等人才計劃的支持。

盛春泉說接下來的幾年里，圍繞抗深部真菌感染進行原創(chuàng)新藥的研究與開發(fā)將是他和團隊的主攻方向。深部真菌感染往往不會單獨發(fā)生，而是與重大疾病合并感染，比如白血病往往伴隨著致命的深部真菌感染。針對這些復(fù)雜疾病的合并感染，盛春泉希望通過設(shè)計策略，發(fā)明一些針對多靶點的分子化合物，使其能夠同時治療重大疾病和深部真菌感染?！斑@個過程中我們將重點培養(yǎng)青年人才，將幾代人的研究傳承下去，希望在國和路這幢院落里能成就一個國際知名、國內(nèi)領(lǐng)先的抗真菌藥物的研發(fā)團隊。”