流感和其他病毒會導致神經退行性變嗎？

編譯 凌寒

科學家可能需要認真地重新考慮曾拋棄的假設，即病原體可能在阿爾茨海默癥和帕金森癥等疾病中發揮一定作用。

10多年前，當神經生物學家理查德·斯米恩（Richard Smeyne）在孟菲斯市的圣猶達兒童研究醫院工作時，他看到了一段視頻，視頻中的鴨子行為怪異。在老撾的一個農場中，這只長著白色羽毛、橘黃色喙的鳥與它的鳥群稍稍分開。它繞著圈子走著，翻起一只翅膀，然后失去平衡，摔倒在地。它站了起來，試著扇動雙翅，結果再次跌倒。

斯米恩是在參加一個研討會時看到的這段視頻。研討會由當時的博士后大衛·博爾茨（David Boltz）以及博爾茨的博士生導師羅伯特·韋伯斯特（Robert Webster）主持。韋伯斯特是醫院流感研究項目的負責人，人稱“流感獵手”。博爾茨和韋伯斯特解釋說，這只鴨子感染了H5N1型禽流感病毒。在2006年和2007年，H5N1型禽流感病毒導致數千只家禽患病以及數百人死亡。斯米恩一直在小鼠身上研究帕金森癥的神經生物學，他發覺這只小動物的運動出了問題。那只鴨子得了帕金森癥，他想道。

斯米恩回憶說，在研討會結束后，他把這件事告訴了韋伯斯特，韋伯斯特笑了。“他說，‘好吧，這只鳥生病了。’”但斯米恩對鴨子異常行為背后的神經機制很好奇。他想知道在實驗室中感染H5N1病毒的健康鴨子是否會出現類似帕金森癥的神經退行性變。在圣猶達兒童研究醫院的生物安全三級實驗室，他和他的同事用病毒感染了鴨子，然后將鴨子處死并取出它們的大腦，他們將大腦儲存在甲醛中3周時間，以殺死有活性的病毒。

當斯米恩開始解剖曾經受到感染的鴨子大腦時，他把注意力集中在了一個叫作黑質的區域，這是帕金森患者經常受到損傷的區域。“當我打開它，切開大腦時，我發現黑質被破壞了，所有的神經元都完全消失了。” 他說道。據他回憶，他再次來到韋伯斯特面前說：“我沒有錯，你的鴨子確實得了帕金森癥。”

因為這只鳥得了流感，斯米恩想知道病毒感染和他觀察到的廣泛的神經退行性變之間是否存在聯系。他向韋伯斯特詢問了H5N1病毒感染者的癥狀。韋伯斯特的回答（可導致震顫和其他運動功能障礙的大腦炎癥）聽起來并不像“完全意義上的帕金森癥”，斯米恩說，“但這就是帕金森癥。”這是帕金森癥的癥狀的一部分。

通過查閱文獻，斯米恩找到了更多關于流感能夠損害大腦的線索。流感和神經功能障礙之間最早的聯系之一是：1918年由名為H1N1的病毒亞型引起的西班牙流感與幾十年后帕金森癥的流行之間的相關性。斯米恩說，在20世紀40年代和50年代初期，這種神經退行性疾病的確診人數似乎突然上升，從美國人口的1%～2%上升到2.5%～3%，然后又回落到1%～2%。“基本上，那些年這其中有50%以上的人患有帕金森癥。”

退一步說，雖然流感感染導致神經退行性疾病的證據并不充分，但這種相關性足以讓斯米恩進行更加深入的研究。他和他的同事將非致死劑量的H5N1或H1N1病毒注射到6至8周小鼠的鼻子里，然后追蹤病毒是如何通過動物的神經系統傳播的。結果令人震驚，他說：一些病毒并未能被血腦屏障（一層半透性的細胞層，將中樞神經系統與身體的循環系統分開）阻止進入大腦。例如，H5N1病毒可以很容易侵入并殺死大腦神經細胞，而且它似乎特別針對黑質中產生多巴胺的神經元。與此同時，雖然H1N1流感病毒株不能穿過血腦屏障，但它仍然可導致被稱為“小神經膠質細胞”的中樞神經系統免疫細胞涌入黑質和海馬，導致該區域的炎癥及細胞死亡。

“所以說，這是兩種不同的流感，兩種不同的機制，但在某種意義上卻有著相同的效果，”斯米恩說道，他于2016年搬到了費城的托馬斯杰斐遜大學，“它們會在帕金森癥中發生退化的大腦部位引發炎癥和死亡。”

斯米恩的實驗并不是唯一能表明病毒感染會引發神經退行性疾病的實驗，而且這種聯系也不僅限于流感。例如，幾種不同的病毒，包括麻疹和皰疹，均可在嚙齒動物中引起多發性硬化癥（MS）。而死于阿爾茨海默癥的人的大腦中皰疹病毒的含量比沒有患此病的人要高，同時，部分HIV患者會發展為癡呆，這似乎也與病毒感染有關。

“病毒與神經退行性疾病的關聯常常被忽視，”耶魯大學神經生物學家安東尼·范登波爾（Anthony van den Pol）告訴《科學家》雜志，“部分原因是沒有明確跡象表明病毒會導致神經退行性疾病。但這種可能性是存在的。”

傳播路徑

有些病毒可以通過鼻子和嘴進入人體，并通過嗅球復制和傳播進入大腦；有些病毒可以通過舌神經沿著下頜線延伸分布至舌頭；有些病毒可以通過迷走神經，它穿過頸部和胸部到達胃部。

入侵大腦

早在1385年，歐洲的醫生就記錄了流感病毒感染和精神病之間的聯系。流感和大腦之間的聯系在1918年西班牙流感肆虐期間及之后變得愈發明顯。20世紀70年代，當時的哥倫比亞大學神經學家尤金妮婭·甘博亞（Eugenia Gamboa）及其同事在生前患有昏睡性腦炎的死者的大腦中發現了病毒抗原，為病毒與大腦之間的聯系提供了更加直接的證據。由于嗜睡性腦炎有發熱、頭痛和復視等癥狀，有些人認為它與1918年西班牙流感有關，甚至有人認為它就是由流感引起的。研究人員推測，嗜睡性腦炎有可能是帕金森癥的先兆。其后，在1997年，一組科學家報告說，暴露于日本腦炎病毒的大鼠患上了一種與人類帕金森癥的癥狀類似的疾病。

但是，病毒感染與腦部疾病之間的聯系一直備受爭議。21世紀初，華盛頓特區武裝部隊病理學研究所的研究人員利用PCR技術在昏睡性腦炎患者保存下來的腦組織中尋找H1N1病毒的基因片段，但未發現病毒的蹤跡。

當斯米恩在感染了H5N1病毒的鴨子身上發現嚴重的帕金森樣腦損傷時，當時的研究狀況就是如此。沒有人直接測試過這種病毒引發帕金森癥的能力，直到他用H5N1病毒感染了小鼠并記錄下了黑質受到的嚴重損傷。他的研究結果還揭示了病毒從身體擴散到大腦的可能途徑。斯米恩說：“黑質并不是病毒的最初目標，它首先感染的是腸道中的神經元，然后，病毒進入迷走神經，主要通過迷走神經非法入侵大腦。”

斯米恩表示，這種模式與帕金森癥在人體中的表現驚人相似。根據德國神經病理學家海科·布拉克（Heiko Braak）于2003年首次提出的一項被廣泛接受的假設，帕金森癥始于腸道，表現為消化問題，然后病魔入侵大腦。斯米恩說：“這種疾病從一個人的腸道發展到前腦，通常要經歷25年或30年的時間。”但是小鼠的壽命要短得多。他指出，在嚙齒動物中，流感病毒可以沿著同樣的路線傳播，并在短短幾周內產生帕金森癥的癥狀。正如斯米恩和他的同事在感染了H1N1病毒的小鼠身上發現的那樣，無法進入大腦的病毒仍然可以通過引發嚴重的炎癥而在神經退行性變中發揮作用。

然而，一些研究未能發現病毒感染與大腦損傷之間的聯系。例如，在研究導致1918年西班牙流感流行的流感毒株的影響時，佐治亞州亞特蘭大美國疾病控制與預防中心的研究人員沒有發現受感染的小鼠大腦中有任何炎癥跡象。“尋找病毒感染和神經退行性疾病之間的聯系仍需要做更多的工作。”微生物學家泰倫斯·塔姆佩（Terrence Tumpey）說道。他是這項研究的合作者。

斯米恩懷疑病毒和以大腦為中心的疾病之間的聯系可能更加微妙。為了進一步探索H1N1和帕金森癥之間的關系，他和他的同事給予了感染這種病毒之后康復的老鼠一種名為MPTP的毒素。這種化學物質是20世紀70年代制造的一批劣質合成海洛因的副產品，這批海洛因導致使用者患上了帕金森癥。接受過MPTP治療的感染了H1N1病毒的小鼠出現了帕金森癥的癥狀，與接受過毒素治療但未感染病毒的小鼠和未接觸過MPTP的感染了病毒的小鼠相比，它們的黑質神經元減少了25%。

“這向我們表明，”斯米恩說，“雖然H1N1病毒感染本身不會導致帕金森癥，但它促使神經系統對其他可能導致帕金森癥的物質變得更敏感。”

光滑的神經元：叫作樹突棘的小突起是神經元通訊的重要結構，用來接收來自大腦其他神經細胞的信息。研究人員最近表示，感染H3N2和H7N7病毒的小鼠出現了樹突棘數量下降的情況，感染H1N1病毒后，樹突棘的數量并沒有減少

病毒和神經退行性變之間更廣泛的聯系

流感-帕金森癥之間的聯系并不是研究人員在病毒和神經問題之間建立的唯一聯系。在20世紀80年代末和90年代初，研究人員發現，感染了麻疹和皰疹等病毒的小鼠，其少突膠質細胞（產生髓鞘的中樞神經系統細胞，髓鞘是包裹在神經元軸突周圍的絕緣脂肪鞘）受到了與多發性硬化癥患者相同的損傷。尚不清楚病毒是直接侵入少突膠質細胞，還是僅僅刺激了小鼠的免疫系統去攻擊這些細胞，但最終的結果是神經元脫髓鞘，范登波爾說道，這就像在MS患者身上看到的那樣。

引起小鼠MS癥狀的病毒株之一是皰疹病毒6，它也與阿爾茨海默癥的發展有關。病毒感染和阿爾茨海默癥之間的假設性聯系在過去的幾十年里已經多有記載，但在2018年，西奈山伊坎醫學院的喬爾·達德利（Joel Dudley）及其同事對腦庫數據和已發表的研究進行回顧后，病毒感染與阿爾茨海默癥之間的關聯再次成為可能。他們發現阿爾茨海默癥患者的4個關鍵的大腦區域中，諸如人類皰疹病毒6和人類皰疹病毒7等病毒水平均有升高。基于遺傳和蛋白質組學數據，研究人員還發現人類皰疹病毒6可能誘導基因表達，刺激蛋白淀粉樣蛋白β的發育，從而形成阿爾茨海默癥標志性斑塊。

這種相關性并不能證明是病毒導致了這種疾病，但不管怎樣，它確實能夠表明病原體可能在神經退行性疾病中發揮了一定作用，達德利表示。他說道：“與以往關于病原體假說的思考相比，今日的不同之處在于，我們有更強大的測序方法，可以更客觀地觀測到腦組織的微生物DNA/RNA結構。當我們將長讀長測序技術和單細胞測序技術應用于腦組織樣本時，我們可能會更好地看待這個問題。”

HIV是另一種被研究人員懷疑可能會導致阿爾茨海默癥或帕金森癥樣腦損傷的病毒。在20世紀90年代，科學家發現HIV可以穿過血腦屏障。隨后的研究表明，當病毒侵入大腦時，它會刺激神經元死亡和突觸連接的喪失。法國蒙彼利埃大學病理學家兼病毒學家薩拉·薩利納斯（Sara Salinas）及其同事于2018年在《神經細胞科學前沿》雜志上發表的一篇綜述文章中稱：最近，醫生已經開始報道感染了HIV的患者會發展為癡呆以及出現反映在阿爾茨海默癥患者中的大腦物質損失。更近期的研究表明，HIV患者會出現β淀粉樣蛋白斑塊。斯米恩說，HIV感染者也可能出現行動遲緩和震顫。

仔細觀察神經元的通訊模式可能會為神經退行性疾病的發展提供一些線索。2019年早些時候，兩組科學家報告稱，除了利用電子和化學信號相互交流外，神經元還會雇傭攜帶信使RNA的細胞外囊泡。猶他大學神經系統科學家、其中一項研究的共同作者杰森·謝潑德（Jason Shepherd）說，這些囊泡的結構讓人想起HIV和其他逆轉錄病毒構建保護性外殼的方式，這種外殼被稱為衣殼，可將病毒的遺傳物質從一個細胞運送到另一個細胞。編碼囊泡的基因可能是曾經病毒感染的殘留物，他認為，這些擬病毒衣殼可能窩藏毒性蛋白，如β淀粉樣蛋白，并將這些蛋白擴散至整個大腦。

謝潑德說：“很明顯，病毒會影響大腦。”但這種關系的本質仍不清楚。

穿越血腦屏障

在與神經系統相互作用時,病毒顆粒可以直接或通過感染內皮細胞穿越血腦屏障(左)；也可以利用特洛伊木馬的方法(中), 一旦進入大腦，在復制和從白細胞釋放出來之前感染穿越血腦屏障的單核細胞。另外，有些病毒并不穿越血腦屏障，而是引發免疫應答，刺激細胞因子或趨化因子打破屏障的隔離(右)。

腦損傷

一旦進入大腦，病毒可以感染細胞或及其髓鞘并將其殺死(左)。然而，病毒并不一定非要進入大腦才會造成損傷。它們還能引發一種免疫應答，激活小神經膠質細胞，然后這些小膠質細胞會消耗掉原本健康的神經元(右)。

持續健忘

了解大腦如何對病毒感染做出應答的一個挑戰是，在我們的免疫系統將病毒從體內清除之后，病毒的影響可能仍會持續很長時間。例如，2019年早些時候，德國布倫瑞克工業大學的馬丁·科特（Martin Korte）和他的同事報告說，感染了某種類型流感病毒的老鼠，即使看起來已經痊愈，它們的大腦仍然存在記憶缺陷。結果表明，即使在感染病毒30至60天后，他們的大腦中仍然充滿了小神經膠質細胞。感染后60天左右，小神經膠質細胞水平逐漸開始恢復到正常范圍，仔鼠的神經元完全恢復，同時動物的記憶能力也完全恢復。科特告訴《科學家》雜志，小神經膠質細胞的數量仍可持續升高120天，這在人類中相當于10多年的時間。

范登波爾說，這種滯后正是科學家難以接受病毒可能導致神經退行性疾病的原因。他說：“在科學中，我們常常認為某些因果關系通常只在毫秒之間。在這里，你談論的卻是幾十年時間。病毒進入體內，可能幾十年后會導致一些潛在的嚴重神經退行性變。”這種長期聯系很難證明。

范登波爾說，如果病毒感染和神經問題之間的聯系能夠更具體地建立，研究人員或許能夠找到減輕對神經系統的影響的方法。例如，了解感染如何觸發免疫系統，可以找到下調神經膠質驅動的炎癥的方法，從而防止長期損害，他建議道。

與此同時，斯米恩指出，接種流感疫苗（或者如果一個人被感染后，至少服用了達菲）可能有助于預防流感感染引起的神經系統并發癥。在發現流感、MPTP毒素和帕金森癥之間存在聯系后，他和他的同事在小鼠身上測試了這種方法。研究小組在給一組小鼠注射H1N1疫苗的30天后，用病毒感染了這些小鼠。另一組小鼠在感染1周后接受達菲治療。兩組小鼠在接受低劑量MPTP治療前都可以恢復健康。沒有接種疫苗或接受流感治療的對照組小鼠出現了類似帕金森癥的癥狀，而接受治療的小鼠則沒有出現神經退行性影響。斯米恩說：“我們只是通過早期治療或疫苗預防性治療就能預防（類似帕金森癥的癥狀）。”

斯米恩表示，這進一步證明了病毒感染會損傷大腦的觀點，但目前還沒有確鑿的研究證明病毒會導致帕金森癥、阿爾茨海默癥或其他任何神經系統疾病。范登波爾說：“我確實挺喜歡病毒可以導致多種不同的腦部疾病這一假說，但我也尊重這樣一個事實，那就是它實際上只是一個假設。”