性別不同，痛感不同

編譯 蔡立英

數(shù)十年來，人們認(rèn)為男性和女性對疼痛的感知是相同的。現(xiàn)在研究人員逐漸意識到，疼痛觸發(fā)機(jī)制或許存在性別差異。

2 009年，羅伯特·佐爾格（Robert Sorge）用小鼠模型探索疼痛機(jī)制，研究結(jié)果卻讓他“頭痛”不已。佐爾格當(dāng)時在加拿大麥吉爾大學(xué)研究動物為何有極為敏感的觸覺。

為了測試這種敏感性，佐爾格用一些極為纖細(xì)的軟毛觸碰了小鼠的爪子，通常情況下，這種軟毛的碰觸不會讓動物產(chǎn)生不適。雄性小鼠的反應(yīng)就如同文獻(xiàn)所說的那樣：即便碰到如此纖細(xì)的軟毛，它們也會迅速地縮回爪子。但雌性小鼠卻對佐爾格的輕柔的碰觸和刺激無動于衷。

佐爾格回憶道：“當(dāng)時我們無法弄清其中的原因。”他現(xiàn)在在美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校研究行為學(xué)。佐爾格和他曾在麥吉爾大學(xué)的導(dǎo)師——疼痛研究員杰弗里·莫吉爾（Jeffrey Mogil）證明了這種疼痛超敏反應(yīng)（pain hypersensitivity）在雄性和雌性小鼠體內(nèi)是由完全不同的通路介導(dǎo)的，引起不適反應(yīng)的免疫細(xì)胞類型也完全不同。

如果佐爾格和莫吉爾遵照傳統(tǒng)的疼痛研究方式，他們或許永遠(yuǎn)不會有新的發(fā)現(xiàn)。佐爾格和莫吉爾的研究對象既有雄性小鼠，又有雌性小鼠，這不符合當(dāng)時的主流研究方法：當(dāng)時，許多研究疼痛的科學(xué)家擔(dān)心雌性體內(nèi)激素的周期性波動可能無法使結(jié)果保持穩(wěn)定，所以多數(shù)研究人員選擇雄性小鼠作為研究對象。

正因?yàn)槭艿阶魻柛窈湍獱柕难芯繂l(fā)，疼痛研究人員開始關(guān)注不同性別對疼痛刺激的反應(yīng)。 真相開始浮出水面。顯然，不同性別之間疼痛通路差異很大，且免疫細(xì)胞和激素在不同通路中發(fā)揮著極為重要的作用。

把性別視為生物醫(yī)學(xué)研究中的一個重要變量是生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的又一次變革，這么做可以確保研究涵蓋了各種可能性，而不僅僅是從單一群體數(shù)據(jù)獲得結(jié)論。2016年起美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）要求經(jīng)費(fèi)申請人證明其研究對象性別選擇的合理性。

加拿大衛(wèi)生研究院下屬的性別與健康研究所科學(xué)主任卡拉·坦嫩鮑姆（Cara Tannenbaum）認(rèn)為，疼痛研究結(jié)果是最令人興奮的發(fā)現(xiàn)之一。 針對佐爾格和莫吉爾的研究，她補(bǔ)充道：“據(jù)我所知，目前尚沒有其他科學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)這種性別間的差異。”

坦嫩鮑姆認(rèn)為，這項(xiàng)研究為醫(yī)學(xué)進(jìn)步打開了大門。這些研究是現(xiàn)實(shí)世界迫切需要的：全世界約有20%的人正忍受著慢性疼痛的折磨——而且大部分為女性。可是，當(dāng)前市場上的止痛藥物卻針對所有人，不分男女老少。如果疼痛的根源不同，那止痛藥物對不同人群的療效必然存有差異。此外，不同生命階段激素水平也會發(fā)生波動，此時人們可能也需要不同的止痛藥物。

性別并非決定疼痛的唯一因素，其他因素還包括遺傳背景、組織發(fā)育和激素水平等，每個因素都可能影響個體對疼痛治療的需求。想要對疼痛有徹底全面的認(rèn)識還有很長的路要走，目前的研究對象大都基于嚙齒類動物。

英國阿斯利康副總裁兼神經(jīng)科學(xué)部負(fù)責(zé)人伊恩·切塞爾（Iain Chessel）預(yù)測，未來的止痛藥將為每個人量身定制，性別將是決定止痛藥物應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一。他補(bǔ)充道：“但人類對它的了解還不夠。”

小膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐免疫細(xì)胞，在雄性小鼠的疼痛通路中發(fā)揮了重要作用

疼痛免疫

當(dāng)皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)或器官中的神經(jīng)感受器感受到潛在的傷害時（如高溫或組織損傷），我們就會感覺到疼痛。感受器通過周圍神經(jīng)向脊髓發(fā)送信號，激活其他神經(jīng)細(xì)胞，將信號傳遞到腦干，繼而到達(dá)大腦皮質(zhì)，大腦會將這些信號轉(zhuǎn)換為痛感，機(jī)體會下意識地叫一聲“哎呦”。但疼痛的發(fā)生還有很多其他方式，牽涉到多條化學(xué)通路。我們可以用產(chǎn)生時間對疼痛進(jìn)行區(qū)分。疼痛可以是急性的，譬如高溫、利器或其他有害物質(zhì)引起的疼痛；疼痛也可以是慢性的，即便在最初的傷口已經(jīng)愈合后，慢性疼痛仍可能長期持續(xù)存在。

慢性疼痛可表現(xiàn)為對其他非疼痛刺激的過敏反應(yīng)，譬如佐爾格研究中的雄性小鼠。早在2009年，佐爾格和莫吉爾就開始研究炎癥誘發(fā)的慢性疼痛模型。

將一種名為脂多糖的細(xì)菌分子注入小鼠的脊柱會激活神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。但在佐爾格的研究中，只在雄性小鼠體內(nèi)誘發(fā)了炎癥反應(yīng)，這就能夠解釋雄性小鼠為何會對軟毛刺激試驗(yàn)如此敏感。佐爾格和莫吉爾在2011年報(bào)道稱，雌性小鼠體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞并未進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，這或許能說明為何雌性小鼠對軟毛刺激無動于衷。

為了更好地理解為什么雄性和雌性小鼠對待疼痛的反應(yīng)如此不同，佐爾格和莫吉爾創(chuàng)造了一種對所有小鼠均有作用的疼痛：損傷小鼠的坐骨神經(jīng)。坐骨神經(jīng)從下背部向每條腿延伸，一旦損傷會引起慢性疼痛，這種疼痛是因?yàn)槿硖弁锤兄到y(tǒng)的損傷或功能異常導(dǎo)致。坐骨神經(jīng)痛會導(dǎo)致雄性和雌性小鼠對觸摸極度敏感。

然而即使在這種情況下，不同性別的小鼠也存在明顯差異。小膠質(zhì)細(xì)胞似乎在雄性小鼠坐骨神經(jīng)痛中發(fā)揮了主導(dǎo)作用，但在雌性小鼠卻并非如此。 佐爾格等研究人員發(fā)現(xiàn)，不管采取何種方式，一旦小膠質(zhì)細(xì)胞的激活被阻斷，雄性小鼠就不再對疼痛過敏。

當(dāng)然，并不是說雌性小鼠感覺不到坐骨神經(jīng)痛，她們和雄性小鼠一樣承受著神經(jīng)損傷帶來的痛苦，只不過她們對觸碰過敏不是由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的而已。既往研究表明另一種稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞在小鼠的疼痛致敏中具有一定的作用。莫吉爾和佐爾格懷疑，這種免疫細(xì)胞可能是雌性小鼠慢性疼痛的根源。

于是佐爾格研究了缺乏T細(xì)胞的坐骨神經(jīng)損傷的雌性小鼠。這些小鼠對軟毛刺激過敏，但此時疼痛過敏似乎是通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的。如果進(jìn)一步阻斷缺乏T細(xì)胞的雌性小鼠體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，似乎可以預(yù)防神經(jīng)損傷后的疼痛過敏，就像在雄性小鼠模型中觀察到的那樣。當(dāng)研究人員將T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)回這些雌性小鼠體內(nèi)時，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)損傷相關(guān)疼痛中的作用便終止了（參見“疼覺的兩條通路”）。

2015年，佐爾格的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了研究結(jié)果。德克薩斯大學(xué)的神經(jīng)藥理學(xué)家格雷格·杜索爾（Greg Dussor）認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)對疼痛研究意義重大，即便表面看來，每個人的疼痛相似，但科學(xué)家不能在沒有經(jīng)過實(shí)驗(yàn)的情況下假定其機(jī)制相同。

疼痛開關(guān)

如果動物可以在不同疼痛通路之間切換，那么切換開關(guān)在哪里？研究人員長期以來認(rèn)為疼痛感的性別差異是由于雌激素導(dǎo)致的。這種調(diào)控子宮、卵巢、乳房發(fā)育，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的激素可以加劇或減輕疼痛，具體作用取決于激素濃度和所在部位。相比之下，參與陰莖、睪丸、前列腺及第二性征發(fā)育的睪丸素就沒有那么受重視，盡管研究表明睪丸素能夠減輕痛苦，并且部分慢性疼痛患者已經(jīng)在接受睪丸素治療。

莫吉爾關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞和疼痛超敏反應(yīng)的研究直接指出睪丸素是疼痛通路的控制開關(guān)。在2011年和2015年的研究中，佐爾格對閹割后的雄性小鼠進(jìn)行測試，這些小鼠體內(nèi)睪丸素水平很低，他們的表現(xiàn)與雌性小鼠相似。但當(dāng)研究人員為閹割后雄性小鼠和雌性小鼠補(bǔ)充睪丸素后，其小膠質(zhì)細(xì)胞依賴通路便被激活了。

痛覺的兩條通路

周圍神經(jīng)把大腦、脊髓和身體其余部分連接起來，其損傷會增加對疼痛的敏感性。在雄性小鼠中，這種疼痛反應(yīng)依賴于脊髓中叫作“小膠質(zhì)細(xì)胞”的免疫細(xì)胞；而在雌性小鼠中，似乎是T細(xì)胞控制了疼痛反應(yīng)。

此后，研究人員不斷發(fā)現(xiàn)新的證據(jù)證明小膠質(zhì)細(xì)胞——以及細(xì)胞中的酶和受體 ——在雄性小鼠疼痛通路中的重要性，且這種現(xiàn)象并不局限于小鼠。莫吉爾的合作者，神經(jīng)科學(xué)家邁克爾·索爾特（Michael Salter）發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞受體在因神經(jīng)損傷導(dǎo)致疼痛過敏的雄性大鼠中同樣發(fā)揮作用。 索爾特是加拿大多倫多兒童醫(yī)院的研究負(fù)責(zé)人，目前他正在獼猴中進(jìn)行疼痛研究，因?yàn)橄啾刃∈蠛痛笫螅J猴的疼痛反應(yīng)更接近人類。

要探究人類身上的這些痛覺通路難度要大得多，但也并非毫無進(jìn)展。德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的神經(jīng)藥理學(xué)家泰德·普賴斯（Ted Price）領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)已于近期揭示了關(guān)于免疫細(xì)胞如何以不同的方式介導(dǎo)人類疼痛的初步證據(jù)。

該研究團(tuán)隊(duì)主要研究從腫瘤已經(jīng)侵及脊柱的患者身上切除的神經(jīng)組織。在這些被疼痛困擾的男性的神經(jīng)組織中，普賴斯團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了炎癥的跡象，這種炎癥由一種叫作“巨噬細(xì)胞”的免疫細(xì)胞引起。巨噬細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞功能相似。然而，在女性神經(jīng)組織中，疼痛通路更主要的參與者似乎是神經(jīng)細(xì)胞本身以及能夠刺激神經(jīng)生長一小段蛋白片段（稱為肽）。普賴斯表示，疼痛的性別間差異在人類和嚙齒動物中基本相似。

但免疫細(xì)胞和激素并不能完全解釋疼痛的性別間差異。例如，北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的轉(zhuǎn)化生物學(xué)家薩拉·林施泰特（Sarah Linnstaedt）發(fā)現(xiàn)部分女性可能具有慢性疼痛的遺傳易感性。她的團(tuán)隊(duì)在血液中發(fā)現(xiàn)了多種RNA分子，這些RNA分子在機(jī)動車事故后發(fā)生慢性頸部、肩部或背部疼痛的女性中更容易升高。這些RNA中許多分子由X染色體上的基因編碼，因此大多數(shù)女性體內(nèi)有兩套拷貝。

林施泰特說：“這些信息十分有用。我們可以以此為基礎(chǔ)開發(fā)新的治療方案，專門用于女性，或者在女性體內(nèi)使用更高劑量。”

用藥差異

其他科研人員也在考慮針對性別的疼痛治療。普賴斯及其團(tuán)隊(duì)在2018年11月在線發(fā)表的一項(xiàng)研究中報(bào)告指出，一種名為二甲雙胍的糖尿病藥物能夠減少脊髓感覺神經(jīng)元周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。他們還表明，二甲雙胍僅能阻斷雄性小鼠中神經(jīng)損傷導(dǎo)致的超敏反應(yīng)。 “它對雌性小鼠沒有任何作用，事實(shí)上，雌性小鼠服藥后甚至出現(xiàn)惡化。”普賴斯說。

對于實(shí)驗(yàn)結(jié)果他提出了一套假設(shè)：二甲雙胍依賴某種蛋白質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，這種蛋白質(zhì)在雄性動物的細(xì)胞中表達(dá)水平更高。而即便增加劑量對雌性小鼠也仍然無效，主要是因?yàn)樗幬餆o法通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。

嗎啡是最古老的止痛藥之一，那么，增加嗎啡的劑量對雌性有效嗎？佐治亞州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家安妮·墨菲（Anne Murphy，她是少數(shù)曾在美國國立衛(wèi)生研究所改變政策前就開始研究疼痛性別差異的研究人員之一）表示，女性和雌性嚙齒動物通常都需要更高劑量的嗎啡才能達(dá)到與男性和雄性嚙齒動物相同的疼痛緩解程度。

墨菲的研究小組在2017年發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞也在嗎啡的性別差異中發(fā)揮作用。嗎啡通過阻斷特定大腦區(qū)域（導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，PAG）內(nèi)的神經(jīng)元來減輕疼痛。但嗎啡會同時激活同樣區(qū)域內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而抵消藥物的止痛效果。這正是雌性大鼠大腦內(nèi)作用過程，雌性大鼠PAG中的小膠質(zhì)細(xì)胞比雄性大鼠更活躍。因此當(dāng)研究人員用熱光束照射已喂服嗎啡的大鼠的爪子時，在相同嗎啡劑量情況下，雌性大鼠PAG中炎癥反應(yīng)更加劇烈，表現(xiàn)是，她們會更快縮回爪子。當(dāng)墨菲的團(tuán)隊(duì)阻斷嗎啡對小膠質(zhì)細(xì)胞的影響后，雌性與雄性大鼠對疼痛的反應(yīng)便基本相似了。

科學(xué)家認(rèn)為，目前市場上至少有一種作用于不同性別的止痛藥物。 2018年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了針對CGRP抗體的偏頭痛療法。CGRP是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的與偏頭痛有關(guān)的肽類物質(zhì)。（偏頭痛在女性中的發(fā)病率是男性的3倍。）

在一項(xiàng)尚未發(fā)表的大、小鼠研究中，由普賴斯和杜索爾領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將CGRP用于研究對象的腦膜上。“在雌性動物中，CGRP產(chǎn)生了一種類似偏頭痛的反應(yīng)：動物流露出痛苦的表情，面部出現(xiàn)觸覺過敏；在雄性動物中什么反應(yīng)也沒有。”杜索爾說，“新的抗CGRP藥物在女性中效果可能更好，但藥物臨床試驗(yàn)沒有進(jìn)行相關(guān)分析。”

許多藥物試驗(yàn)都存在這個問題。這些試驗(yàn)的研究通常既包含男性又包含女性，但兩組性別的人數(shù)往往不足以體現(xiàn)療效差異。普賴斯表示，如果按照性別分組進(jìn)行藥物療效測試，許多臨床試驗(yàn)失敗的止痛藥有很大可能通過審批。 “這一點(diǎn)似乎非常明顯，”普賴斯補(bǔ)充說，“但沒有人真正這樣去做。”

個體化止痛藥

阿斯利康的切塞爾對開發(fā)性別特異性止痛藥非常感興趣。但他也提到，選擇研究對象（人或動物）的性別可能受到可行性、道德問題、政府法規(guī)等多方面因素的影響。阿斯利康在大多數(shù)臨床前疼痛研究中使用雌性嚙齒動物，因?yàn)橄啾刃坌裕菩詣游锏墓粜韵鄬^弱，更容易安置和處理。在早期臨床試驗(yàn)中，藥物安全性是重點(diǎn)，為此公司通常會排除育齡期婦女，選擇男性和絕經(jīng)期婦女進(jìn)行試驗(yàn)。

即便研究人員真的開發(fā)出了針對性別特異性疼痛通路的止痛藥，可能還不夠。我們可能需要將遺傳背景、激素水平及解剖發(fā)育等因素統(tǒng)統(tǒng)納入研究范圍。

此外，針對無法用二元性別定義人群的疼痛研究幾乎沒有。在一項(xiàng)意大利研究中，研究人員對接受激素治療的變性人進(jìn)行了調(diào)查。他們發(fā)現(xiàn)：47名從男性變?yōu)榕缘氖茉囌咧杏?1人在性別轉(zhuǎn)換后出現(xiàn)了疼痛相關(guān)問題；26名從女性轉(zhuǎn)變?yōu)槟行缘氖茉囌咧杏?人在服用睪丸素后疼痛問題顯著減輕。

基于團(tuán)隊(duì)關(guān)于閹割小鼠和睪丸素治療的實(shí)驗(yàn)，莫吉爾認(rèn)為疼痛通路的主要決定因素是激素水平。因此他預(yù)測，睪丸素水平超過一定閾值的人會觸發(fā)類似男性的疼痛機(jī)制，而那些睪丸素水平低于閾值的人將出現(xiàn)類似女性的疼痛機(jī)制。

生命不同階段激素水平上升或下降，疼痛反應(yīng)似乎也隨之發(fā)生變化。僅針對生物性別的研究發(fā)現(xiàn)，青春期時疼痛在女孩中更普遍。隨著年齡增長，絕經(jīng)期的激素水平會再次出現(xiàn)變化，慢性疼痛發(fā)生的性別差異逐漸消失。此外，懷孕也可能改變疼痛反應(yīng)。

莫吉爾團(tuán)隊(duì)2017年發(fā)表論文稱，妊娠早期小鼠會從典型的女性非小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性疼痛致敏機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)樯婕靶∧z質(zhì)細(xì)胞的男性相關(guān)機(jī)制；而到懷孕后期，這些動物似乎不再受到慢性疼痛的困擾。

不論怎樣，在探索性別疼痛感知差異的道路上，莫吉爾等人再也不用孤軍奮戰(zhàn)了。 “人們開始意識到存在男性機(jī)制、女性機(jī)制以及中間機(jī)制，”莫吉爾說， “目前看來，我們連一半都沒搞清楚。”