曲妥珠單抗聯合多西他賽治療HER-2陽性乳腺癌的療效觀察

余海 鐘劍青 劉金鳳

（1中山大學附屬第一醫院藥學部 廣東 廣州 510080）

（2中山大學附屬第一醫院甲狀腺乳腺外科 廣東 廣州 510080）

（3中山大學附屬第一醫院關節外科 廣東 廣州 510080）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。據最新的2018年全球癌癥年報獲悉，乳腺癌發病率（24.2%）和病死率（15%）均排在首位，并呈每年上升的趨勢，發病人群越來越向年輕人靠攏，因此公眾對乳腺癌的防治也越來越重視[1]。HER-2是一種跨細胞膜的人表皮生長因子受體（EGFR）的原癌基因,臨床上稱之為HER-2蛋白[2]。新時期新時代醫學的進步，對乳腺癌的研究更加深入，加上現代治療手段和治療方案的成熟，新療法逐漸代替傳統療法，從而使乳腺癌的治療有了新的方向。靶向治療是HER-2陽性乳腺癌中最流行的方案，其代表性藥物為曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)。而多西他賽（商品名：泰索帝）在臨床上也廣泛應用于晚期乳腺癌的治療。本研究通過對我院2016年10月-2017年10月使用曲妥珠單抗聯合多西他賽和單獨使用曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的患者進行臨床療效和不良反應進行回顧性分析，為臨床醫生提供數據參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年10月-2017年10月確診的100例HER-2 陽性乳腺癌患者作為研究對象。其病例納入標準為：(1)患者女性，年齡分布在26～75歲；(2)乳腺癌的臨床診斷標準符合美國國立綜合癌癥網絡（National ComPrehensive Cancer Network,NCCN）的診斷要求[3]；（3）無化療史；（4）經病理和免疫組化結合FISH檢測確診結果為HER-2陽性乳腺癌患者；（5）卡氏（KPS）評分≧60分；（6）經檢查均無腦轉移和其他重要器官轉移病變；（7）所選患者均無姑蘇治療并簽署患者知情同意書。將患者分為研究組與對照組，其中，研究組50例，對照組50例。兩組患者在年齡，一般資料差異均無顯著統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組中有50例患者單純給予曲妥珠單抗注射液治療，初始劑量為8mg/kg，以后每3周維持6mg/kg，靜脈滴注約90分鐘。研究組50例患者采用曲妥珠單抗注射液和多西他賽聯合治療，曲妥珠單抗注射液劑量與方法與對照組相同，多西他賽注射液按75mg/m2，靜脈滴注60分鐘，每7天治療1次，21天為1個用藥周期。兩組均用藥52周。

1.3 觀察指標和療效標準

世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評定標準分為∶完全緩解（CR）、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)四種[4]。①完全緩解∶ 病灶完全消失；②部分緩解∶病灶體積縮小50%以上；③穩定∶病灶體積縮小50%以下或增大25%；④進展∶病灶體積增大25%以上或出現新病灶[5]。總有效率(RR)=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%,疾病控制率=完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數/總例數。

1.4 不良反應

觀察兩組患者消化道反應、肝損害、心臟毒性、腎損害、白細胞計數的不良反應發生的情況。

1.5 統計學方法

對觀察對比的數據用統計學軟件SPSS17.0進行統計分析。計數資料以例數或率表示，兩組之間采用χ2檢驗，α=0.05，P＜0.05則認為差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 臨床療效比較

研究組中完全緩解、部分緩解率等指標均比對照組高，χ2=5.19，P=0.02,P＜0.05,具有統計學差異；見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應比較

研究組在化療過程中出現胃腸道反應、肝損害、心臟毒性、腎毒性、白細胞計數的不良反應均比對照組輕。χ2=5.47，P=0.02,P＜0.05,具有統計學差異。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3.討論

近年來，靶向治療HER-2型陽性乳腺癌患者已越來越流行，原因在于靶向治療屬于病理生理治療，對腫瘤細胞起調節和穩定的作用。與常規的治療方法比較，靶向治療的特點是特異性強，治療效果顯著，患者使用藥物時所產生的藥物不良反應少，因而越來越多的臨床醫生選擇靶向治療[6]。單克隆抗體的分子治療的代表藥物為曲妥珠單抗。曲妥珠單抗可以下調胞面的HER-2蛋白，減少血管內皮生長因子的產生，通過抑制HER-2蛋白與RTK依賴性細胞毒作用等機制來抑制腫瘤的生長，它對HER-2陽性乳腺癌細胞具有較好的靶向作用。盡管曲妥珠單抗在治療HER-2陽性乳腺癌具有一定的效果，在本研究中，臨床總有效率為52%，疾病控制率為64%，況且在臨床上選擇合適的治療人群也比較困難等多種因素，故限制了該藥的使用。多西他賽是紫杉醇類的抗腫瘤藥物，也是乳腺癌化療方案中的常見藥物，作用于微管。可與游離的微管蛋白進行裝配，使微管結合比較穩定，抑制微管蛋白的解聚的同時還可以誘導腫瘤細胞的凋亡，促進抗腫瘤血管生成，被認為是治療晚期乳腺癌最有效的單藥之一[7]。曲妥珠單抗能聯合或序貫細胞毒藥物進行治療，能提高治療的效果[8]。本研究顯示，曲妥珠單抗聯合多西他賽治療HER-2晚期乳腺癌患者的臨床總有效率為74%，疾病控制率為94%，各項指標相比都要優于單用曲妥珠單抗治療，兩組患者之間的臨床有效率在統計學上具有顯著差異（P＜0.05）。而在疾病進展方面，研究組只有3例病例發生疾病惡化，優于對照組8例，有可能是患者對曲妥珠單抗出現了耐藥。曲妥珠單抗的耐藥機制可能是HER-2分子蛋白斷裂及下游信號通路的改變。在不良反應方面，研究組患者出現總的不良反應與對照組患者相比要輕，在統計學上具有顯著差異(P＜0.05)。消化道不良反應是發生率較高的不良反應，惡心、嘔吐反應最為明顯，但及時給予昂丹司瓊等止吐藥進行對癥治療，均可使癥狀解除。另外兩組患者的不良反應顯示具有一定的心臟毒性，心臟毒性多表現為慢性新功能不全，心臟毒性與藥物在體內的蓄積量有關，故應在治療過程中要定期進行心功能檢查、左心室射血指數指標[9]，必要時要給與對癥治療。綜上所述，曲妥珠單抗聯合多西他賽治療HER-2 陽性晚期乳腺癌能明顯提高治療的效果，延緩疾病進展的時間，不良反應少，有較好的臨床療效,值得推廣應用。由于本研究為回顧性分析，納入研究的病例數較少，可能造成結果還有待進一步驗證。