奧沙利鉑對(duì)糖尿病與否的胃腸腫瘤神經(jīng)毒性影響的觀察

陳程 丁群

1.連云港市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇連云港? ?222023;2.連云港市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇連云港? ?222023

[摘要] 目的 觀察奧沙利鉑化療對(duì)胃腸腫瘤合并糖尿病患者（試驗(yàn)組）與無糖尿病胃腸腫瘤患者（對(duì)照組）神經(jīng)毒性的影響。方法 選取60例病理確診的胃腸腫瘤患者，依據(jù)是否合并糖尿病將其列入試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各30 例。兩組患者均使用奧沙利鉑進(jìn)行化療，觀察兩組患者神經(jīng)毒性的發(fā)生情況。將試驗(yàn)組根據(jù)糖尿病病程分為糖尿病病程>5年組及糖尿病病程≤5年組，比較兩組神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率為93.3% vs 70.0%，神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間為（7.8±2.6）周 vs （10.3±2.6）周，出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量為（563±175）mg? vs （746±185）mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。將試驗(yàn)組根據(jù)糖尿病病程分為糖尿病病程>5年組及糖尿病病程≤5年組，結(jié)果顯示，糖尿病病程>5年組與糖尿病病程≤5年組相比，神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間為（6±2）周vs（9.5±1.6）周，出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量為（440±141）mg vs （685±107）mg ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 使用奧沙利鉑化療，存在糖尿病合并癥的胃腸腫瘤患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率更高，發(fā)生時(shí)間更早，奧沙利鉑的累積使用劑量更少。糖尿病病程越長，神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間更早、奧沙利鉑的累積使用劑量更少，要及早的防治。

[關(guān)鍵詞] 胃腸腫瘤;糖尿病;奧沙利鉑;化療;神經(jīng)毒性

[中圖分類號(hào)] R730.53? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2019）03（a）-0101-04

[Abstract] Objective To observe the effect of oxaliplatin chemotherapy on neurotoxicity in patients with gastrointestinal neoplasms （test group） and patients without diabetes mellitus （control group）. Methods 60 patients with pathologically confirmed gastrointestinal tumors were enrolled. According to whether they had diabetes， they were included in the experimental group and the control group， 30 cases in each group. Oxaliplatin was used for chemotherapy in both groups to observe the occurrence of neurotoxicity in the two groups. The experimental group was divided into two groups according to the course of diabetes： the course of diabetes>5 years and the course of diabetes ≤5 years. The incidence of neurotoxicity was compared between the two groups. Results Compared with the control group， the incidence of neurotoxicity was 93.3% vs 70.0%， and the time of neurotoxicity was（7.8±2.6）weeks vs （10.3±2.6）weeks. The accumulation of oxaliplatin in the presence of neurotoxicity dose was （563±175）mg vs （746±185）mg， the difference was statistically significant（P<0.05）. According to the course of diabetes， the experimental group was divided into the diabetic course >5 years group and the diabetes course ≤5 years group. The results showed that the duration of neurotoxicity was （6±2）weeks vs （9.5±1.6）weeks compared with the diabetic disease course ≤5 years group， the cumulative dose of oxaliplatin was （440±141）mg vs （685±107）mg when neurotoxicity occurred， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion With oxaliplatin chemotherapy， patients with gastrointestinal tumors with diabetes mellitus have a higher incidence of neurotoxicity， occurring earlier， and oxaliplatin has a lower cumulative dose. The longer the course of diabetes， the earlier the occurrence of neurotoxicity， the less cumulative dose of oxaliplatin， and the early prevention and treatment is nessary.

[Key words] Gastrointestinal neoplasms; Diabetes; Oxaliplatin; Chemotherapy; Neurotoxicity

[作者簡介] 陳程（1984-），男，江蘇連云港人，博士在讀，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療綜合治療。

[通訊作者] 丁群（1984-），女，江蘇連云港人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病綜合治療，E-mail：dingqun1984@126.com。

糖尿病是常見的慢性疾病，其與胃腸道腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)，臨床中胃腸道腫瘤合并糖尿病的患者所占的比例越來越高?；熓悄[瘤治療的常用方法，鉑類藥物是最常用的化療藥物，奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類制劑，是治療消化系統(tǒng)腫瘤最常見的藥物之一，神經(jīng)毒性是其劑量限制性毒副作用。臨床中觀察發(fā)現(xiàn)在使用奧沙利鉑對(duì)胃腸道腫瘤患者進(jìn)行化療的過程中，存在糖尿病合并癥的患者會(huì)出現(xiàn)更為顯著的神經(jīng)損害，為了深入地觀察奧沙利鉑化療在胃腸道腫瘤合并糖尿病患者與無糖尿病合并癥患者的神經(jīng)毒性的相關(guān)情況，特開展該次研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

該院病理確診且采用奧沙利鉑化療的60例胃腸道腫瘤患者，依據(jù)是否存在糖尿病將其列入試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各為30例。試驗(yàn)組中，男性19例，女性11例，患者的年齡為41～77歲，平均年齡為（57.4±5.2）歲，其中，結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌患者分別為12例、10例、8例。對(duì)照組中，男性18例，女性12例，患者的年齡為42～76歲，平均年齡為（56.2±4.9）歲，其中，結(jié)腸癌、直腸癌、食管癌患者分別為11例、11例、8例。兩組患者的基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2? 方法

兩組患者均行化療，其使用藥物均為奧沙利鉑注射液，使用劑量的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)為85 mg/m2，加入500 mL? 5%葡萄糖溶液中輸注2～6 h，一次性給藥，14 d為一個(gè)周期，至少使用4個(gè)周期。試驗(yàn)組患者在輸注奧沙利鉑前后輸注中性胰島素，以抵抗血糖的升高。觀察并記錄兩組患者神經(jīng)毒性反應(yīng)（也即淺反射降低、運(yùn)動(dòng)障礙和指趾麻木）的發(fā)生率、神經(jīng)毒性反應(yīng)的起始時(shí)間、出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量。將試驗(yàn)組根據(jù)糖尿病病程分為糖尿病病程>5年組及糖尿病病程≤5年組，比較兩組神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率，神經(jīng)毒性反應(yīng)的起始時(shí)間，出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量。

1.3? 神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用WHO標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，感覺及功能正常;I級(jí)：感覺異常和/或腱反射減退;II級(jí)：嚴(yán)重感覺異常和/或輕度無力;III級(jí)：不能耐受的感覺和/或顯著的運(yùn)動(dòng)障礙;IV級(jí)：癱瘓。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

該研究應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率為93.3% vs 70.0%，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。見表1。

2.2? 兩組神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生的時(shí)間、奧沙利鉑累積使用劑量比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量為（563±175）mg vs（746±185）mg（P=0.001），神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間為（7.8±2.6）周vs（10.3±2.6）周（P=0.002），與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量更少，神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間更早，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3? 糖尿病病程>5年組對(duì)比糖尿病病程≤5年組神經(jīng)毒性發(fā)生率的比較

糖尿病病程>5年組對(duì)比糖尿病病程≤5年組神經(jīng)毒性發(fā)生率為100.0% vs 87.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而III級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率糖尿病病程>5年組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），詳見表3。

2.4? 糖尿病病程>5年組對(duì)比糖尿病病程≤5年組神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、奧沙利鉑累積使用劑量比較

糖尿病病程>5年組對(duì)比糖尿病病程≤5年組，發(fā)生神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的使用累積劑量為（440±141）mg vs（685±107）mg（P=0.000）;神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間為（6±2）周vs（9.5±1.6）周（P=0.000）;糖尿病病程>5年組對(duì)比糖尿病病程≤5年組發(fā)生神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量更少，發(fā)生神經(jīng)毒性的時(shí)間更早，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表4。

3? 討論

糖尿病屬于臨床上發(fā)病率較高的一種代謝性病癥，且多合并糖尿病并發(fā)癥，糖尿病神經(jīng)病變就是其中常見的并發(fā)癥之一。近年來，腫瘤合并糖尿病的患者的發(fā)病率越來越高，消化道腫瘤最為常見[1-2]，以鉑類為主的化療方案治療腫瘤患者，可誘發(fā)糖尿病，對(duì)于惡性腫瘤合并糖尿病的患者，鉑類化療后患者血糖明顯增高[3]。據(jù)報(bào)道，約有17%的腫瘤患者合并有糖尿病，并在化療期間會(huì)出現(xiàn)血糖異常[4]。相關(guān)研究顯示[5-7]，糖尿病人群的惡性腫瘤患病率較高，治療效果較差，預(yù)后不良。

奧沙利鉑是臨床常用的鉑類化療藥物，在胃腸腫瘤的治療中占據(jù)重要地位，盡管臨床工作中采用了患者在使用奧沙利鉑化療前后避免接觸冷的物品，延長奧沙利鉑滴注時(shí)間，但神經(jīng)毒性仍是最常見的劑量限制性毒副反應(yīng)。臨床研究顯示[8-9]，合并糖尿病的腫瘤患者在使用紫杉醇化療時(shí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率更高。然而，臨床關(guān)于奧沙利鉑化療對(duì)胃腸腫瘤合并糖尿病的患者及無糖尿病胃腸腫瘤患者神經(jīng)毒性影響的報(bào)道尚未發(fā)現(xiàn)。

該研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率為93.3% vs 70.0%，神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間為（7.8±2.6）周 vs （10.3±2.6）周，出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)奧沙利鉑的累積使用劑量為（563±175）mg vs （746±185）mg，胃腸腫瘤合并糖尿病的患者使用奧沙利鉑化療神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率更高，其發(fā)作時(shí)間更短，奧沙利鉑的累積使用劑量更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這提示，使用奧沙利鉑化療時(shí)，兩組患者的神經(jīng)毒性均為常見不良反應(yīng)，但存在糖尿病合并癥的患者的神經(jīng)毒性發(fā)生更為常見，發(fā)生的時(shí)間更早，癥狀也更為嚴(yán)重。吳勝利等[10]研究顯示腫瘤合并糖尿病患者在血糖指數(shù)存在不同程度的增高，其上升幅度為 20%～150%，在接受化療過程中，血糖指數(shù)存在不同程度的增高，其增高幅度為 20%～180%，而血糖控制，降糖藥物的使用量有明顯增加，且血糖上升和化療次數(shù)之間呈正比。本研究顯示存在糖尿病合并癥的腫瘤患者的神經(jīng)毒性更為嚴(yán)重，考慮可能化療對(duì)包括胰腺在內(nèi)的正常組織有很大的損傷作用，使胰島素分泌減少，加重糖尿病的代謝紊亂，而糖尿病合并腫瘤患者的胰島損傷作用更為顯著，血糖波動(dòng)更為明顯，而血糖升高可能進(jìn)一步加重了部分患者糖尿病神經(jīng)病變癥狀，導(dǎo)致神經(jīng)毒性較為嚴(yán)重。分層分析的結(jié)果顯示，糖尿病病程>5年組與糖尿病病程≤5年組相比，神經(jīng)毒性的發(fā)生時(shí)間為（6±2）周vs （9.5±1.6）周，奧沙利鉑的累積使用劑量為（440±141）mg vs （685±107）mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這提示糖尿病病程越長，神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率更高，其發(fā)作時(shí)間更短、奧沙利鉑的使用累積劑量更少，也進(jìn)一步驗(yàn)證的這種推測，因此對(duì)于糖尿病合并癥的胃腸腫瘤患者使用奧沙利鉑化療要及時(shí)地防治，化療期間應(yīng)密切觀察血糖、電解質(zhì)、酮體變化，加強(qiáng)支持治療，及時(shí)補(bǔ)充胰島素，盡量使用胰島素泵調(diào)控血糖，密切觀察患者用藥后的神經(jīng)毒性反應(yīng)，及時(shí)處理，維護(hù)患者的生命安全與健康。

該研究結(jié)果提示糖尿病可明顯加重奧沙利鉑化療對(duì)胃腸腫瘤患者的神經(jīng)損害，因此對(duì)于胃腸腫瘤合并糖尿病患者采用奧沙利鉑化療時(shí)，要更加密切監(jiān)測血糖，盡量選擇胰島素泵調(diào)控血糖，及早的采取措施防治奧沙利鉑化療引起的神經(jīng)毒性。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 高琳，葉山東.2型糖尿病合并惡性腫瘤的臨床特點(diǎn)分析[J].中國糖尿病雜志，2015，23（10）：873-876.

[2]? Hiroshi N，Atsushi G，Tetsuro T，et al.Latest insights into the risk of cancer in diabetes[J].Journal of Diabetes Investion，2013，4（3）：225-232.

[3]? 王慧卿，王桂英，尉杰忠.2型糖尿病合并惡性腫瘤患者臨床特點(diǎn)分析[J].腫瘤研究與臨床，2016，28（6）：404-406.

[4]? 喬曉娟，李昊昌，李云霞.化療對(duì)乳腺癌病人血糖代謝的影響[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35（5）：390-392.

[5]? 盧瑜，方勇，王青青，等.糖尿病與惡性腫瘤關(guān)系的回顧性臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26（3）：183-187.

[6]? Stein KB，Snyder CF，Barone BB et a1.Colorectal cancer outcomes，recurrence，and complications in persons with and without diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J].Dig Dis Sci，2010，55（7）：1839-1851.

[7]? Srokowski TP，F(xiàn)ang S，Honobagyi GN，et a1.Impact of diabetes mellitus on complications and outcomes of adjuvant chemo-therapy in older patients with breast cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（13）：2170-2176

[8]? 丁學(xué)峰.研究紫杉醇對(duì)合并糖尿病及無糖尿病的腫瘤患者化療后神經(jīng)毒性的相關(guān)性[J].糖尿病新世界，2015，35（18）：57-58.

[9]? 薛英杰，谷麗平，薛同國，等.紫杉醇對(duì)有無糖尿病腫瘤患者所致神經(jīng)毒性的臨床研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014， 34（11）：1440-1442.

[10]? 吳勝利，潘巧云，吳克雄，等.糖尿病與惡性腫瘤相關(guān)性的作用機(jī)制研究[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2016，3（4）：14-16.