抗癲癇藥物對不同性別成年癲癇患者血漿性激素水平的影響

龐文沖 梁喜芳 龐娜裕 陳志強 龐舒嫻

廣東省陽江市人民醫院神經內科，廣東陽江 529500

癲癇是常見的慢性中樞神經系統疾病，病因是多種原因引起腦內神經元群過度放電，導致陣發性腦功能障礙[1-3]。由于癲癇患者腦部持續存在其發作的改變，因此需要長期服用抗癲癇藥物，關注藥物的安全性對于長期服用抗癲癇藥物的患者具有重要的意義[4]。近年來研究發現，激素可作用于中樞神經系統的神經元，改變神經元的蛋白合成，影響期興奮性。另有研究給予大鼠雌激素，發現其可誘發癲癇發作。進一步將雌激素應用于人類，將雌激素用于經期癲癇患者后發現癲癇發作時間延長，癥狀加重。本文采用自體對照研究，對患者服藥前、服藥24個月后血漿性激素水平進行檢測，旨在為臨床合理用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2014年1月～2016年8月就診的初治癲癇患者113例，均給予抗癲癇藥物治療，完成研究和隨訪的101例，其中男49例，年齡18～42歲，平均（28.6±9.7）歲；女52例，年齡18～39歲，平均（26.9±8.2）歲；患者服藥情況分別為39例服用苯妥英鈉，24例服用丙戊酸鈉，38例服用苯妥英鈉+丙戊酸鈉。

1.2 納入及排除標準[5]

納入研究的患者均符合國際癲癇聯盟1989年癲癰發作及分類的標準，癲癇連續3個月發作且每月發作2次以上的初治患者，且本人知情同意；排除妊娠期女性患者、合并內分泌疾病及腫瘤患者；不按時按量服藥和不接受隨訪患者，血藥濃度不在正常范圍的患者從入組中剔除。

1.3 方法

患者均給予抗癲癇藥物治療，其中39例服用苯妥英鈉（上海信誼黃河制藥有限公司，國藥準字 H31020130），初始劑量 100mg/d，2 次 /d，逐漸加量至250～300 mg/d，3次/d至能控制癥狀為止；24例服用丙戊酸鈉（山東方明藥業集團股份有限公司，國藥準字H37022637），初始劑量600mg，分2～3次口服，1周后遞增直至能控制發作為止，最高劑量為1200mg。38例服用苯妥英鈉+丙戊酸鈉治療，劑量及服用方法同上。治療前、治療24個月后腦電圖檢測α、β、δ、θ頻段功率變化，評價療效；抽取靜脈血采用電化學發光法檢測雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（PG）、總睪酮（TTes）水平，觀察抗癲癇藥物治療前后男性和女性患者血漿性激素水平變化。

1.4 觀察指標

（1）治療后24個月，評價療效。痊愈：癲癇發作完全控制12個月及以上，腦電圖正常；顯效：癲癇發作次數、發作時間均較治療前減少＞75%，腦電圖改變明顯好轉；有效：癲癇發作次數、發作時間較治療前減少50%～75%，腦電圖改變有好轉；無效：未達上述標準。同時檢測治療前、治療24個月后患者腦電圖α、β、δ、θ頻段功率變化[6]；（2）激素水平觀察：分別于服藥前、治療后24個月抽取清晨空腹靜脈血，采用化學發光法對患者E2、PRL、PG、TTes水平進行檢測，女性檢測時間為黃體期，高于正常值上限為升高，低于正常值下限為下降。PRL上限為35ng/mL；E2上限女性為1580pmol/L，男性為200pmol/L；PG下限女性102.4nmol/L，男性0.8nmol/L；TTes下限男性為14.5nmol/L，女性為0.5nmol/L[5]。

1.5 統計學方法

應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效觀察

113例癲癇患者痊愈17例，顯效69，有效18例，無效9例，總有效率為92.04%。治療24個月后患者腦電圖α頻段功率明顯升高，β、δ、θ頻段功率明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 癲癇患者治療前后腦電圖各頻段功率變化比較（n=113，±s）

表1 癲癇患者治療前后腦電圖各頻段功率變化比較（n=113，±s）

時間 α頻段 β頻段 δ頻段 θ頻段治療前 28.13±2.37 11.82±1.59 14.31±3.25 21.53±3.76治療24個月后 33.29±4.61 9.17±0.53 11.09±1.82 17.92±2.73 t 29.864 -17.662 -20.806 -20.934 P＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001

2.2 抗癲癇藥物對女性患者的影響

52例女性癲癇患者服藥前E2、PRL升高構成比例分別為17.31%、30.77%，PG、TTes水平下降構成比例分別為13.46%、0；抗癲癇藥物治療24個月后再次檢測血漿性激素水平顯示，E2、PRL升高構成比例分別為42.31%、51.92%，15.38%患者TTes下降，與服藥前比較，P＜0.05，見表2。

表2 治療前后女性癲癇患者血漿性激素水平升高構成比例比較[n（%）]

2.3 抗癲癇藥物對男性患者的影響

49例男性患者服藥前E2、PRL升高構成比例分別為12.24%、22.45%，PG、TTes水平下降構成比例分別為18.37%、4.08%；服藥24個月后，PRL升高患者增加到48.98%，TTes下降患者增加到24.49%，與服藥前比較，P＜0.05，見表3。

表3 兩組男性癲癇患者血漿性激素水平比較[n（%）]

3 討論

到目前為止，長期口服抗癲癇藥物以控制發作仍是癲癇治療的主要方法[7-8]。大量的臨床研究已證實，一半以上的新診癲癇患者在接受藥物治療后獲得痊愈，本研究結果顯示，113例癲癇患者給予抗癲癇藥物治療后痊愈17例，顯效69，有效18例，無效9例，總有效率為92.04%。治療24個月后患者腦電圖α頻段功率明顯升高，β、δ、θ頻段功率明顯降低，差異有統計學意義。同時，長期藥物治療的患者并無不可耐受的副反應。但近年來抗癲癇藥物引起的內分泌異常病例的報道逐漸增加[9-11]，如長期服用一線抗癲癇藥物丙戊酸鈉的女性患者下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，出現月經異常、高催乳素血癥及多囊卵巢綜合癥等，最終表現為性激素水平的改變。分析原因除心理、社會因素外，這一改變與抗癲癇藥物的長期使用有密切的關系，因此掌握抗癲癇藥物對男女患者性激素水平的影響，減少和預防藥物引起的內分泌異常性疾病，可使用廣大成年癲癇患者獲益。

性激素水平的改變與癲癇的發作有密切的相關性，雌激素/孕激素比率的改變可加重癲癇癥狀，增加癲癇發作次數甚至出現新的發作類型[12-14]。從本研究分別對52例女性癲癇患者和49例男性癲癇患者血漿性激素水平檢測結果顯示，在服用抗癲癇藥物前就有部分患者E2、PRL升高，TTes下降。特別是女性患者更易出現內分泌功能異常，表現為多囊卵巢、多囊卵巢綜合征及月經周期異常等。而服用抗癲癇藥物24個月，女性E2、PRL升高患者的構成比例為別為42.31%、51.92%，明顯高于服藥前的17.31%、30.77%，差異有統計學意義。原因可能源于癲癇發作會影響腎上腺皮質激素和下丘腦，再加之癲癇波間歇期長期發放，通過下丘腦一垂體系統持續影響性激素的釋放，從而導致患者E2、PRL升高。抗癲癇藥物對男性患者的影響是可能合并低促性腺素性功能減退癥。男性患者服藥后24個月，48.98%的患者PRL升高，24.49%TTes下降，與服藥前比較差異具有顯著性，提示抗癲癇藥物可影響成年男女性患者血漿性激素水平。

動物實驗研究顯示，服用丙戊酸鈉90d大鼠與未服用組比較，卵巢重量明顯減輕，黃體數目減少[15]。抗癲癇藥物對性激素水平的影響主要通過性激素結合球蛋白的濃度和肝酶活性等機制，特別是育齡女性，長期服用抗癲癇藥物，引起垂體內分泌和性腺紊亂，繼而影響卵巢功能，因此，掌握抗癲癇藥物對血漿性激素水平的影響，在治療中根據患者的年齡和發育特點，合理用藥以減少副反應。