劉毅：女性狼瘡性腎炎減少復發要注重“生育期”管理

文圖/《中國醫藥科學》 費 菲

“這幾年我們一直在講疾病管理，實際上很多疾病未能達標，不一定是由于診斷錯誤或處方錯誤，更多的是患者依從性不夠好，所以做好疾病管理很重要。對于慢病而言，很多情況下不能只關注診斷和治療，而要真正做到讓患者聽從醫師的指揮棒，遵照醫生制定的正確的治療方案，才能實現治療目標。”海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫專業委員會慢病管理學組組長、四川大學華西醫院風濕免疫科主任劉毅教授表示。日前，他結合國內外最新指南，闡述了如何從兩方面做好女性狼瘡性腎炎 （lupus nephritis,LN）患者的管理。一是關注女性狼瘡性腎炎的一些特殊表現，二是要關注女性狼瘡性腎炎患者治療特殊時期，比如妊娠期、圍產期。

劉毅教授在國內風濕免疫界領頭做了一件重要卻容易被忽視的工作——慢病管理。他首先在國內提出風濕性疾病的慢病管理，并組織醫護成立了風濕病慢病管理小組，開設風濕病慢病管理門診，帶動了國內風濕病慢病管理的發展。從2013年起在全國范圍內開設第一個針對風濕病患者的醫護一體化慢病管理門診，安排專科醫生和專科護士對風濕病患者進行門診咨詢，不定期組織舉辦針對患者的慢病教育講座，并定期針對專科護士進行風濕病知識的普及更新。風濕病慢病管理門診開設以來，就診患者逐年增多，從醫生推薦引導患者就診到患者自覺就診，顯示了患者疾病自我管理意識的提升。

□劉毅：疾病達標和避免復發與管理密切相關

近7年來，劉毅教授管理的風濕免疫科在風濕免疫病慢病管理方面取得的成績有目共睹，得到了國內專家的普遍認同。因此，在海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫專業委員會成立慢病管理學組之際，劉毅教授被推薦擔任首任組長。海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學慢病管理學組是一個醫護一體化的學組，其成立基于目前國家及醫學界對慢病患者院外管理的日漸關注。

作為華西醫院風濕免疫學科的帶頭人，劉毅主任帶領科室醫護團隊不懈努力，在臨床、科研、教學工作中均取得了較好成績。作為最具權威性的風濕疾病診療中心，華西醫院風濕免疫科已連續4年進入全國風濕免疫專業10強行列，在2013～2015復旦大學全國風濕免疫專科排名中位列第七位。2014年中國醫院科技影響力排行榜排名全國第五位。

中華醫學會風濕病學會副主任委員、中國醫師協會風濕免疫科醫師分會副會長劉毅教授介紹，回顧我國40年的改革開放、30年風濕免疫專業的發展，讓我們不由得產生“昨日少年今白頭”之感，確實有些感慨。十幾年來，我們親眼見證了我國風濕病研究事業的巨大發展。2018年亞太風濕病學會聯盟（APLAR）第20屆年會于9月6日至9日在我國臺灣高雄召開，北京協和醫院風濕免疫科曾小峰教授在會上當選APLAR副主席。我也參加此次大會，體會到我們海峽兩岸的風濕病學者之間的精誠團結，令人感動的是，臺灣高雄醫學大學附屬醫院免疫風濕科主任蔡文展教授對曾小峰教授的當選給予了很大的支持。曾小峰教授領銜的北京協和醫院風濕免疫科聯合風濕免疫病學領域眾多同道建立了國家風濕病數據中心（CRDC），成立中國風濕免疫病醫聯體聯盟（CRCA），目前全國有近千家中心參與，已收集超過近10萬例患者數據，建立了多種風濕免疫疾病的隊列，包括系統性紅斑狼瘡、硬皮病、血管炎、類風濕關節炎等，均為世界最大規模。曾小峰教授獲此殊榮，標志著我國在風濕病學領域的成就得到國際認可。

經過了多年努力，我國在風濕病學領域的成就得到了國際認可，這非常不容易。希望在未來的30年里，在海峽兩岸醫藥衛生交流協會的平臺上，我們下一代醫師能在交流學習中結下深厚的友誼。下一次林孝義教授、蔡文展教授以及魏正宗教授應該帶領年輕學生，與我們的年輕人展開交流，建立更多的聯系。30多年前我在芬蘭的時候，我和林教授、魏教授、蔡教授就成為非常好的朋友。當時的物質條件雖然差，但我們結下了珍貴的友誼，這么多年來彼此一直保持著真誠無私的學術交流與合作。希望我們未來一代年輕人之間也可以更多的搭起海峽兩岸的橋梁，相信兩岸一家親的狀態將會持續下去，一切會更好。

女性狼瘡性腎炎需特別關注圍產期

劉毅教授介紹，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組（CSTAR）是全球最大、中國唯一一個多中心協作參與的系統性紅斑狼瘡（SLE）研究組織，在曾小峰教授的主持下開展了多項系統性紅斑狼瘡流行病學調查。女性狼瘡性腎炎患者的流行病學特點如下：中國人群中的狼瘡患者當中，90%為女性狼瘡患者，發病年齡為30歲左右，和全球其他群體差別不大，但狼瘡性腎炎患者仍是女性狼瘡患者里非常重要的群體，約1/4的女性SLE患者起病時已經存在腎臟損害。在所有的繼發性腎小球疾病中，女性所占比例可以高達85%，因此應對狼瘡性腎炎加以重視。在不同性別狼瘡性腎炎的臨床特征及病理分型方面，主要是臨床特征存在一定的差異。在活檢病理分型（ISN/RPS分型）上均不存在明顯差異（P＞0.05）。19個臨床研究的薈萃分析，包括14個國家的患者（SLE患者進行腎活檢時的平均年齡約為30歲），入選研究包括腎活檢證實的狼瘡性腎炎（BPLN）的三個方面：SLE患者中BPLN的患病率（n=2781）；腎活檢數據庫中繼發性腎小球疾病中BPLN的患病率（n=5979）；BPLN的進展及相關因素（n=190）。約30%～60%的SLE患者進展為狼瘡性腎炎，其死亡風險是無狼瘡性腎炎患者的2倍。2014例SLE患者中，腎臟損害者544例（25.9%），其中1914例女性SLE患者中500例（26.1%）出現腎臟損害。

女性狼瘡性腎炎患者的發病年齡更低，首發癥狀中光敏性和口腔潰瘍在女性狼瘡性腎炎患者中較為多見，而血管炎和漿膜炎在男性患者中更為多見。中國SLE的數據結果顯示，不同性別的患者在治療應答和長期存活也存在差異，男性狼瘡患者生存期要短于女性，尤其是在完全緩解的患者中，男性要少于女性，即總體而言女性在狼瘡的治療效果方面存在優勢，但女性狼瘡患者屬于特殊的群體，尤其是育齡期女性處在圍產期、孕期、經期等特殊的生理環境，應得到特殊關注。2019年海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕性疾病慢病學組將制定女性狼瘡患者圍產期的管理慢病管理的專家共識，呼吁關注女性狼瘡患者的心理、治療問題和并發癥。女性狼瘡患者圍產期激素水平會影響到狼瘡以及狼瘡性腎炎的變化，50%～60%的女性狼瘡患者在圍產期會有病情復發的情況。

現有循證醫學的證據指出，狼瘡性腎炎可以引起母體以及胎兒的不良事件，其風險高于非圍產期的女性狼瘡患者。狼瘡性腎炎對妊娠結局也有不利的影響。妊娠期女性狼瘡患者可以增加隱形高血壓、先兆子癇、狼瘡復發以及腎臟病復發的幾率，易造成胎兒活產率下降，胎兒早產以及胎兒生長遲緩。狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡最常見也是最嚴重的并發癥，尤其是對女性而言。

國際指南對女性狼瘡性腎炎的管理建議

近幾年國際指南對于圍產期女性狼瘡性腎炎患者提出了哪些建議？有生育要求的女性狼瘡性腎炎如何治療？常用免疫抑制劑藥物中，妊娠和哺乳期女性LN患者使用哪些藥物是安全的？綜合Schmajuk G等在2011年Semin Arthritis Rheum雜志報道及硫酸羥氯喹等產品說明書概述如下：屬于妊娠D類藥物的有霉酚酸（MPA）/霉酚酸酯 （MMF）、環磷酰胺（CTX）和硫唑嘌呤（AZA），屬于妊娠C類藥物的有環孢素和他克莫司。霉酚酸/霉酚酸酯的嚴重不良反應是中性粒細胞減少，無性腺毒性證據，屬于妊娠D類藥物。環磷酰胺有骨髓抑制、膀胱疾病，有性腺毒性（A級證據）等嚴重不良反應。硫唑嘌呤的嚴重不良反應主要表現為骨髓抑制、肝毒性和白細胞減少，無性腺毒性證據。糖皮質激素的嚴重不良反應包括骨質疏松、糖尿病和高血壓，動物實驗中證實可損傷雄性動物生殖功能，大劑量使用可能會導致胎兒畸形。羥氯喹具有不可逆的視網膜毒性、心臟影響（包括心肌病和QT間期延長），動物實驗報道大劑量注射后導致胚胎畸形及死亡情況，但人類研究文獻沒有證明出生缺陷率增加。環孢素的不良反應主要有腎功能障礙、多毛癥、牙齦增生等，動物實驗未證實生殖毒性。他克莫司的不良反應主要表現為感染、新發糖尿病等，所用劑量是臨床劑量2.6～2.9倍時，具有生殖毒性。

關于MMF誘導和維持治療增殖型狼瘡性腎炎的Cochrane回顧和Meta分析結果顯示如下：Henderson L.等回顧了50項RCTs研究，納入2846例Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型LN患者。結果顯示，霉酚酸酯（MMF）的誘導治療可提高完全腎臟緩解率：MMF+TAC vs.ⅣCTX（RR,4.33，P=0.0085）；還可以降低感染 [MMF vs.口服 CTX（RR,0.21，P=0.034）]；降低卵巢功能衰竭 [MMF vs.口服 CTX（RR,0.10，P=0.023）；MMF vs.Ⅳ CTX （RR,0.15，P=0.027 ）]；死亡率、終末期腎臟病（ESRD）、疾病復發和肌酐翻倍的發生風險相當。MMF維持治療可降低疾病復發[AZA vs.MMF（RR,1.83，P=0.0025）]；減 少 白 細 胞 減 少 癥 [AZA vs.MMF（RR,6.21，P=0.006）]；死亡率、ESRD、肌酐翻倍、腫瘤、胃腸道不良反應相當。

Zhu B.等的一項Meta分析納入了5項307例Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者。結果顯示，霉酚酸酯的誘導治療可增加完全緩解率[MMF vs.Ⅳ CTX（RR,3.1，P=0.006）]和降低感染 [MMF vs.CTX（RR,0.65，P＜ 0.0085）]；霉酚酸酯的維持治療結果顯示，霉酚酸酯和硫唑嘌呤的死亡率、復發率，肌酐加倍和閉經發生率相當。Palmer SC.等的Meta分析納入53項研究中的4222例增殖性狼瘡性腎炎患者。結果顯示，霉酚酸酯的誘導治療可增加疾病緩解率[MMF +鈣調神經蛋白抑制 劑（CNI） vs.Ⅳ CTX（OR,2.69，P＜ 0.05）；MMF vs.Ⅳ CTX（OR,1.44，P＜ 0.05）]；降低治療失敗率[MMF vs.Ⅳ CTX（OR,0.51，P＜ 0.05）]；降低卵巢功能衰竭風險[MMF +CNI vs.IV CTX（OR,0.25，P＜0.05]；全因死亡率、終末期腎臟病、肌酐翻倍發生率相當。霉酚酸酯的維持治療可降低疾病復發[MMF vs.AZA（P＜ 0.05）]。

MMF治療中國LN患者的療效與安全性的Meta分析檢索數據庫：Pubmed（1979年1月至2018年1月），EMBASE（1979年 1月至 2018年 1月），Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫（2018年1月第1期），中國期刊全文數據庫（CNKI）（至2018年1月）。納入標準：研究類型為RCT，無論是否隱藏或使用盲法。研究對象：腎臟病理證實為狼瘡性腎炎的中國患者或亞組人群中有中國患者。干預措施分為誘導治療和維持治療，至少報道了以下一種臨床結局：完全緩解率、總緩解率、終末期腎病、死亡、感染、白細胞減少、胃腸道癥狀、閉經、脫發、肝功能損害。排除標準：對照組治療方案包括有MMF；除激素和MMF、CTX外，聯合其他免疫抑制劑治療，比如他克莫司（TAC）/CD20單抗；僅發表摘要；同一研究多次發表，保留信息最全的一篇，其余排除。檢索結果：最終12篇RCT符合納入標準（英文5篇、中文7篇），共557例狼瘡腎炎患者參與試驗。

這些國內外的薈萃分析結果證明，在誘導環節以及維持治療過程中，尤其是對那些增殖性的狼瘡性腎炎，霉酚酸酯和環磷酰胺有同樣的效果。中國的數據證明，霉酚酸酯的療效和安全性與環磷酰胺一致，其安全性優于環磷酰胺，尤其是總緩解率上無明顯的差異。霉酚酸酯的感染發生率比環磷酰胺的感染發生率低。

盡管目前環磷酰胺（CTX）對于狼瘡性腎炎治療是一種較好的手段，對那些希望保留生育能力的患者，應早期用霉酚酸酯（MMF）替代環磷酰胺（CTX）。藥品說明書里尤其強調環磷酰胺不適宜用于妊娠期。硫唑嘌呤的說明書上提出妊娠期不能使用，但實際上很多指南里強調糖皮質激素潑尼松（甲潑尼龍）、抗代謝藥硫唑嘌呤（＜2mg/kg/d）、羥氯喹、柳氮磺吡啶、鈣調磷酸酶抑制劑環孢素、他克莫司、靜脈用丙種球蛋白在妊娠期和哺乳期是可以使用的。甲氨蝶呤（每周＜20mg，懷孕前提前3個月停用），來氟米特（備孕期需使用消膽胺洗脫）、環磷酰胺、霉酚酸酯（妊娠期至少停用6周）在妊娠期和哺乳期都需要停用。

Aziz F等及Hahn BH等分別報道的兩項研究結果顯示，與環磷酰胺相比，霉酚酸酯導致的閉經發生率更低，而環磷酰胺可導致性腺抑制從而導致閉經。此外，環磷酰胺除了有骨髓增生異常、骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱癌增加的風險，還有性腺毒性，會導致惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道的反應，可產生中等至嚴重的免疫抑制，導致機會性感染率提高。美國風濕病學會（ACR） 2012年狼瘡性腎炎指南中指出，生育問題是年輕狼瘡性腎炎患者關心的重要問題。專家組建議，對于希望保留生育能力的患者可優先使用霉酚酸酯，高劑量環磷酰胺對男女患者的生育能力均可造成嚴重影響，可導致永久性不孕的風險（A級證據）。對于希望生育的男性和女性應盡早減少環磷酰胺的使用。環磷酰胺對性腺的抑制作用與初始劑量關系密切。循證醫學證據顯示，環磷酰胺造成永久性閉經最重要的危險因素是環磷酰胺累積到5g/m2克以上。小劑量的環磷酰胺也可導致患者出現永久性閉經，尤其是40歲以下的女性，口服環磷酰胺比靜脈輸注對性腺的抑制能力更強。

2017年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）針對女性SLE患者的管理建議中指出，引起SLE女性患者出現母體和胎兒不良事件的主要風險因素有：SLE病情活動 /復發（Ⅰ A）、活動性 LN（ⅠA）、LN 病史（ⅡB）、抗磷脂抗體陽性或合并抗磷脂綜合征（APS）（ⅠA）。在生育能力下降的風險因素里，計劃妊娠的患者應早期避免使用或少量使用烷化劑環磷酰胺。如果必須使用環磷酰胺治療，可同時使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a），使其發揮對環磷酰胺引起卵巢功能衰竭的防治作用。文章里也提到，女性狼瘡患者的妊娠條件，即女性狼瘡性腎炎患者在妊娠過程中復發可能性減少，首先要選擇那些病情穩定持續6個月、腎小球濾過率（GFR）＞50ml/min的患者。

劉毅教授指出，各項指南對于成人狼瘡性腎炎的免疫抑制治療作出了特殊的規定，但對不同性別的患者并未作出特殊提示。各指南里對備孕狼瘡性腎炎患者都有一些治療推薦。2012年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）/歐洲腎臟學會-歐洲透析和移植學會（ERA-EDTA）指南提出3條建議，妊娠前至少3個月應禁用霉酚酸（MPA）或環磷酰胺（CTX），而用硫唑嘌呤（AZA）取代。盡管霉酚酸酯對生育能力（卵巢的功能）的影響小，但在懷孕期間對胎兒有風險，所以要提前3個月換成硫唑嘌呤，在計劃妊娠期間治療強度不能再降低，以避免患者在懷孕期間病情復發；至少4個月內避免使用生物制劑；2012年美國風濕病學會（ACR）指南建議，目前活動性LN或既往患有LN的女性如果計劃妊娠，應當接受疾病和治療相關的風險咨詢；優先使用霉酚酸酯取代間斷環磷酰胺靜脈沖擊療法（CYC）,以減少高劑量的環磷酰胺對男女患者所導致的永久不育。MMF或MPA在妊娠前應停藥≥6周。改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南建議，應在疾病完全緩解后再懷孕，并將霉酚酸換成硫唑嘌呤。有關生物制劑的循證醫學證據顯示，英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗在在圍孕期、孕早期可以使用，英夫利昔單抗在孕16周停用，依那西普和阿達木單抗在孕中期可用，孕后期停用。戈利木單抗、阿那白滯素、阿巴西普在妊娠期哺乳期的安全性還沒有獲得足夠的證據。

各指南對妊娠及哺乳期SLE患者用藥的推薦如下：歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）/歐洲腎臟學會-歐洲透析和移植學會（ERA-EDTA）指南指出，可接受的藥物治療包括羥氯喹（3B）、小劑量強的松、硫唑嘌呤和/或鈣調磷酸酶抑制劑（4C）,孕期內使用乙酰水楊酸可降低先兆子癇的危險（3C），控制高血壓要避免使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）阻斷劑。ACR指南指出，LN病史、無疾病活動性證據者，無需SLE治療；狼瘡性腎炎病史、疾病輕度活動者：羥氯喹200～400mg/d維持。臨床活動期狼瘡性腎炎者：糖皮質激素（GC）（避免使用地塞米松、倍他米松）±硫唑嘌呤（≤2mg/kg/d）。KDIGO指南建議，妊娠期間不應使用環磷酰胺、霉酚酸酯、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）（ⅠA證據）；妊娠期間可繼續使用羥氯喹（ⅡB）；妊娠期間服用糖皮質激素和硫唑嘌呤治療的患者，至少應在分娩3個月后才開始減量（ⅡD）；妊娠期間應少量服用阿司匹林以降低胎兒死亡率（ⅡC）。

妊娠期間紅斑狼瘡復發如何進行預防和治療？歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）指南推薦，妊娠期間紅斑狼瘡病情復發的預防和治療藥物主要有：羥氯喹（ⅠB）、口服糖皮質激素、硫唑嘌呤、環孢素A和他克莫司（3C）可用于預防或治療妊娠期間SLE的病情復發。中重度SLE病情復發可采用其他治療措施，包括糖皮質激素沖擊治療、靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換（3C）。霉酚酸酯、環磷酰胺、來氟米特和甲氨蝶呤應禁用。

Ⅲ型和Ⅳ型LN患者的誘導緩解方案：霉酚酸或小劑量靜脈輸注環磷酰胺+糖皮質激素；單純Ⅴ型合并腎病性蛋白尿患者誘導緩解方案：霉酚酸+口服糖皮質激素。誘導緩解治療后病情改善的患者繼續使用霉酚酸或硫唑嘌呤維持治療≥3年，霉酚酸治療有效者應繼續使用。有生育需求的女性狼瘡性腎炎患者應考慮其生育能力的保存，尤其是在使用有生殖毒性的環磷酰胺治療時，應該給這些患者進行充分的咨詢。女性狼瘡性腎炎患者在備孕、妊娠及哺乳期應盡量換用為霉酚酸酯的藥物，但是由于霉酚酸酯對于胎兒有一定影響，在懷孕前應進行治療方案的調整。

劉毅教授總結說，對女性狼瘡性腎炎患者以及在妊娠期的特殊關注點，主要是計劃妊娠的紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎的患者一定要維持狼瘡性腎炎的穩定，避免使用環磷酰胺（CTX），更多選用可保存卵巢功能的霉酚酸酯。另外，在妊娠過程中霉酚酸酯一般停藥3個月，為防止疾病復發，將霉酚酸酯替換為硫唑嘌呤是一個很好的選擇。

專家小傳

劉毅教授，主任醫師、教授、博士生導師。四川大學華西醫院風濕免疫科主任，風濕病學臨床醫學博士，四川省衛生廳學術技術帶頭人。曾在芬蘭國立衛生研究所，美國田納西大學健康科學中心，康奈爾大學醫學院附屬特殊外科醫院風濕科進行多年“自身免疫性疾病發病機制”的博士后研究。現為中華醫學會風濕病專業委員會常任委員，中華醫學會風濕病專業委員會四川省分會主任委員，四川省肺間質病變聯盟副主席。美國風濕病學院（ACR）會員。曾多次參加國際會議并進行論文交流，累計發表國際國內較高水平文章30余篇。獲解放軍科技進步一等獎一項（第三完成人），四川省政府科技進步一等獎一項（第一完成人）。