脊髓亞急性聯合變性臨床新特點

李 莉 朱紅燦 祝清勇 岳培建 梁紅紅

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

脊髓亞急性聯合變性(SCD)是由于體內維生素B12缺乏引起的中樞和周圍神經系統變性疾病。臨床表現的多樣性及非特異性導致因診斷困難而延誤治療，引發不可逆的神經功能損害[1]。但近來很多報道[2-4]因維生素B12正常水平或是不典型的臨床表現而延誤診治的SCD病例，使得人們對以往的臨床診斷提出了質疑。隨著人們生活方式及膳食結構改變，對SCD有了新的認識。本文選取2018-01-2018-09在鄭州大學第一附屬醫院神經內科住院的50例SCD患者臨床數據資料，分析SCD患者的臨床新特點。

1 對象與方法

1．1研究對象回顧性分析2018-01-2018-09在鄭州大學第一附屬醫院神經內科住院的診斷為SCD的50例患者，臨床資料均完整。

1．2入選標準(1)所有患者均符合HEMMER等[5]提出的診斷標準：大多數情況血清維生素B12水平降低；脊髓后索受累為主的臨床征象；多數對維生素B12治療有效；除外其他脊髓病及周圍神經病。(2)采用神經功能評定量表[6]對神經功能障礙進行評價，具體的評級項目如下：步態評分正常0分，僅Romberg征陽性1 分，步態不穩但能獨立行走2 分，需別人攙扶下行走3 分，臥床或輪椅4 分；感覺障礙(痛溫覺、震動覺、關節位置覺)分為無0分，僅腳趾和手指異常1分，腕、踝關節以下異常2分，上下肢異常3分；精神功能評定為正常，0分，存在智力或行為的異常但日常生活不需依靠社會力量1分，日常生活需依靠部分外界支持，2分，完全依靠他人幫助進行一切日常生活3分；腱反射減弱程度正常0分，踝關節腱反射減弱或消失1分，膝關節腱反射減弱或消失2分，上肢腱反射減弱或消失，3分；錐體束受累，Babinski征陽性1分，下肢輕癱2分，四肢輕癱3分。總分最低為0分，最高為16分。分數越高代表神經損傷程度越重。

1．3實驗室檢查、神經電生理及MRI檢查所有病人入院后均完善血清維生素B12水平、血常規、甲狀腺功能、胃壁及內因子抗體檢測、神經電生理、MRI、腦脊液實驗室檢查等。

2 結果

2．1一般臨床特點50例SCD患者發病年齡19～83(53.2±10.8，P=0.241，見表1)歲，其中<45歲5例(10%)，45～65歲18例(36%)，≥65歲27例(54%)。男30例，女20例。既往病史：胃炎、胃潰瘍或胃切除術(n=8，16%)、酗酒(n=5，10%)、長期素食(n=5，10%)、糖尿病飲食(n=7，14%)、長期厭食(神經癥)(n=2，4%)、貧血(n=15，30 %)、吸食N2O(n=2，4%)、甲狀腺疾病(n=1，2%)。但部分患者院外或入院抽血前有補充維生素B12、葉酸等病史，可能導致血清維生素B12水平檢出率下降。

2．2臨床表現出現行走不穩28例(56%)，肢體無力15例(30%)，肢體麻木38例(76%)。28例(54%)患者有周圍感覺障礙(P>0.05)，R征陽性29例(58%)(P>0.05)，23例(46%)，布魯津斯征陽性(P>0.05)。

2．3實驗室檢查結果50例患者中，血清維生素B12水平正?；蛏叩幕颊?9例(78%)，其中18例(36%)合并貧血，22例(44%)Hcy升高，20例(40%)MCV增大，Hcy升高及MCV增大的有13例(26%)，MCV≥130 fL有2例(4%)。內因子抗體檢測10例(20%)，其中8例陽性(16%)。10例(20%)行腰椎穿刺術檢查腦脊液均示蛋白升高。其中，血清血紅蛋白(Hb)、血清維生素B12 水平與本病神經系統病變嚴重程度無顯著相關性(P>0.05)。(見表1)平均紅細胞體積(MCV)與神經功能障礙的嚴重程度關系密切 ,外周血 MCV 越高時相應的神經功能障礙越嚴重(P<0.05)。(見表1、圖1)

2．4神經電生理檢查結果神經電生理異常50例(100%)。其中運動神經傳導速度減慢25例(50%)，遠端潛伏期延長8例(16%)，波幅下降23例(46%)，感覺神經傳導速度減慢40例(80%)，波幅下降38例(76%)。感覺誘發(MEP)異常26例(52%)，體感誘發(SEP)異常35例(70%)，腦干聽覺誘發電位(BAEP)異常3例(6%)，視覺誘發電位(VEP)2例(4%)。

2．5影像學檢查結果43例患者行頭顱或脊髓MRI檢查，14例發現脊髓病灶(28%)，其中6例累及頸髓，6例累及胸髓，2例同時累及頸髓和胸髓，T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈條帶狀高信號，其中4例同時行增強掃描均未見明顯強化。26例頭顱MRI檢查中13例發現腦白質脫髓鞘改變。其中1例以吸食N2O引起的SCD患者MRI表現為頸2-頸6條帶狀長T2信號。見圖2。

2．6治療及預后50例患者住院期間均給予維生素B12500～1 000 μg/d肌內注射治療，聯合應用維生素B1、B6、葉酸及鼠神經生長因子等，連用2～4周，臨床癥狀均有所改善。出院后繼續維生素B12肌內注射或口服治療，部分患者需要終身口服維生素B12，病程較長患者遺留不同程度的后遺癥。

3 討論

SCD首先由RUSSELL等提出，是由于人體內維生素B12的攝入、吸收、結合、轉運或代謝障礙而導致體內含量不足，引起中樞和周圍神經系統變性[7-8]。以往認為SCD患者大多發病于中年群體[9-11]，國外鈷胺素缺乏的流行病學調查示白種人隨年齡增高，發病率增加，平均年齡65歲左右[12]，故猜測65歲以后可能為另一發病高峰期。本研究中發病年齡≥65歲的SCD患者占54%?？紤]可能與老年人因長期慢性疾病服用某些藥物、胃腸道疾病等影響食物中維生素B12攝入及吸收相關。故建議老年患者常規檢查血清維生素B12水平。

一直以來，普遍認為SCD患者會伴隨貧血、胃大部切除、腸切除、萎縮性胃炎、胃潰瘍等疾病癥狀[13-15]。本文通過對50例患者研究發現，SCD患者伴發巨幼細胞貧血癥狀的占比只有30%，因消化道疾病導致吸收不良的占比僅16%。隨著經濟發展水平不斷提高，人們生活質量不斷改善，飲食結構發生了巨大變化，加上人們健康意識的提升，以及醫療水平的提高，對SCD患者致病原因有了更深入的認識。本研究中50例患者中，因素食或者飲食不當致病的患者占28%，N2O吸食占4%，甲狀腺疾病2%。對人體來說，飲食是維生素B12主要來源，一些老年人為了追求健康生活，預防各種心血管疾病，堅持素食飲食，或者過度節制進食，而中青年人隨著社會競爭日益激烈生活壓力劇增，出現過度節食、暴飲暴食、飲酒過量引發慢性酒精中毒，并發消化吸收障礙，糖尿病及精神病患者也存在食物攝入偏少的情況。另外，長期服用一些藥物例如抗生素、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等也會降低B12攝入量[10，16]。本研究中，有10例患者檢查發現抗胃壁細胞抗體和抗內因子抗體陽性，內因子不足影響其與維生素 B12的正常結合，從而使得腸道細菌不能很好的利用維生素B12[17]。有學者研究發現[18-19]，甲狀腺激素是促進消化系統正常發育的重要條件。甲狀腺激素過多或缺失均可致胃腸功能紊亂，引起維生素B12的消化吸收障礙。JABBAR等[20]研究發現，40.5%甲狀腺功能減退癥患者伴維生素B12缺乏。本研究中1例患者同時伴有甲減及胃壁細胞抗體陽性，進一步證實了上述說明。隨著精準醫學的提倡，突破了傳統的臨床經驗、精細化診斷及治療手段，基因檢測細化了對疾病的認知。有報道[10]提示，一部分病人存在轉鈷胺蛋白基因缺陷，是一種常染色體隱性遺傳疾病。通過引起貯存維生素B12水平以及功能性維生素B12水平下降致病，但血清維生素B12水平正常，同型半胱氨酸水平增高。說明遺傳因素也是導致SCD的可能原因。

本研究2例青年患者均有國外以娛樂為目的吸食N2O病史，相繼出現肢體麻木、無力、行走不穩等癥狀，結合神經系統檢查提示有周圍神經及脊髓后、側索損害，四肢肌電圖檢查證實有周圍神經、脊髓后索損害，頸段MRI提示 “八字征”(圖1)，實驗室檢查血清維生素B12水平正常、Hcy水平及MCV均升高，給予維生素B12補充治療有效，上述表現支持N2O致脊髓亞急性聯合變性的診斷。N2O是一種具有鎮靜和興奮作用的吸入性麻醉劑[21-22]，在歐美國家常被吸毒者濫用，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。N2O通過氧化鈷胺素的鈷離子使甲鈷胺失活，阻斷蛋氨酸合成途徑，進而使S-腺苷甲硫胺酸水平下降，影響體內甲基化過程，長期接觸N2O則會使丙二酰輔酶A變位酶活性減低，導致髓鞘形成減少，從而引起神經功能障礙[3，21，23-24]。在青年人群中N2O的濫用率可達2%～15.8%[25]，所以當面對既往身體健康青少年患者出現上述癥狀，如無胃腸道疾病、營養不良或吸收障礙時，應注意在無其他家屬在場的情況下追問病史，除外N2O濫用可能。

血清維生素B12水平是診斷SCD的重要指標之一[17，26]。本文中39例SCD患者血清維生素B12正?；蛏仙?，這種現象為 “功能性維生素B12缺乏”[27-28]。同時也有報道維生素B12水平與神經損傷程度無線性相關[29-30]，與本文的結果相同(表1)。血清維生素B12正常并不代表其在組織中有正常的效用[26]。有學者研究[3，31-32]，血清維生素B12正常的患者中，也存在血清運鈷胺素蛋白TC異常情況，其借助TC受體介導催化作用提高細胞吸收維生素B12效率。在酶促反應作用下，維生素B12在線粒體和細胞質內結合并形成活性形式腺苷鈷胺和甲鈷胺，其可以作為催化劑促使甲基丙二酰輔酶A(CoA)轉化為琥珀酰CoA，Hcy生成蛋氨酸。因此，如果患者體內維生素B12嚴重不足時，其會出現嚴重代謝問題，導致甲基丙二酸(MMA)和Hcy嚴重偏高，通過監測上述物質濃度變化可以為診斷SCD提供有益參考。本文39例血清維生素B12水平正常或升高的患者中，有貧血癥狀18例，Hcy上升22例，服用維生素B12后癥狀有所緩解，這也為SCD診斷提供了依據。另外，SCD患者有不同程度的巨幼細胞性貧血癥狀[4]。但通常血液系統癥狀出現時間晚于神經系統癥狀，因此早期SCD患者可能不會出現巨幼細胞性貧血癥狀。有學者研究[33-34]發現，MCV上升可以判斷維生素B12不足，如果MCV≥130 fL，那可以肯定人體內的維生素B12或葉酸嚴重不足。本文中有15例患者MCV上升，有2例≥130 fL，且MCV與神經功能障礙存在顯著關聯性(圖2)。

測定腦脊液堿性髓鞘蛋白(MBP)含量能夠為診斷SCD提供有效參考[35-37]。在人體內，維生素B12對髓鞘合成具有很大的影響作用。研究[24]發現，維生素B12缺乏患者中易產生白質病變和髓鞘缺陷癥狀，但尚未能確定神經損傷機制。學者們對此建立了幾種分析模型[37-38]，包括抑制髓鞘磷脂甲基化、下調EPK1/2和上調髓鞘堿性蛋白的表達、增加髓鞘細胞因子和生長因子的合成，如IL-6和EGF、神經營養基因因子的變化和神經系統正常朊蛋白含量的變化。MBP是髓鞘的重要組成物質，其對神經組織具有顯著影響。中樞神經病變導致髓鞘發生異常時，MBP會上升并進入到腦脊液中，且MBP數量與髓鞘損壞程度相當。監測腦脊液MBP濃度變化可以判斷髓鞘降解情況，為診斷SCD病癥提供有益參考。

SCD早期癥狀不明顯，有學者[39-41]指出，神經電生理檢查可以為診斷早期SCD提供準確參考。其變化較早出現且十分明顯，可以幫助準確定位SCD患者周圍神經和脊髓損害部位[42]。神經電生理檢查中的SEP指標能夠檢測后索傳導功能異常，MEP可監測側索中的錐體束傳導情況，VEP可對視覺傳導通路功能進行監測，大腦皮質及腦干損害會導致BAEP異常。本文檢測發現SEP最高，達到70%，考慮可能是SCD在發展過程中，脊髓后索的薄束最先受到影響，而楔束受損時間較晚，這主要是因為薄束纖維束較長，容易受到影響，這可以從大多數SCD患者下肢感覺障礙得到證明。本文中25例患者出現運動神經傳導速度下降的情況(50%)，8例出現遠端潛伏期延長(16%)，23例出現波幅下降(46%)，40例感覺神經傳導速度下降(80%)，38例波幅減小(76%)。從上述數據可以看出，SCD患者的運動神經受損嚴重，尤其是感覺神經損害最為嚴重，與有關報道結果相同[30，42-43]。

有學者發現SCD患者脊髓內MRI病灶陽性率達到52.8%[44]。本文中14例患者在MRI上發現脊髓信號異常。SCD患者常表現為脊髓側索或后索異常信號，下頸段及胸段多見[45-46]。本研究中，6例患者頸髓受損，6例患者胸髓受損，2例患者頸髓和胸髓同時受損。SCD引發的脫髓鞘改變最早表現為后索受損，繼而向上下方向延伸并導致側索受損，甚至也會影響到前索和灰質[4，47]。這種癥狀并非是SCD特有的，但其分布具有明顯特點[48-50]：矢狀面上，病灶一般處于脊髓后部，呈縱行分布狀；橫斷面上主要位于后索或側索區域，呈現比較明顯的“八字征”“雙筒望遠鏡征”或“三點征”。SCD的MRI癥狀與銅缺乏引發的脊髓病相似，PINELES等[51]對2例胃切患者銅缺乏引發視神經疾病和脊髓病患者進行研究，MRI發現頸2～頸5/6脊髓后份線條狀T2WI高信號，與本文研究的脊髓影像結果相同，可以判斷患者血清維生素B12水平恢復正常后，如果患者癥狀沒有緩解，可以考慮可能為因銅缺乏誘發的脊髓病。此外，SCD對大腦白質也會產生較大的影響[52]，有學者表示，因維生素B12缺乏引發的SCD患者，頭顱MRI彌散張量成像發現大腦白質出現微結構異變[53]，并確定這種變化與認知功能變化有顯著關聯性[54]。本研究中13例患者頭顱MRI檢查發現有大腦白質異變。

表1 發病年齡、血清維生素B12水平、血清Hb水平、血清MCV水平與神經功能損傷程度的相關性

注：Wald值：卡方值；OR值：優勢比；95%CI：95%置信區間

隨著人們生活方式及膳食結構改變，SCD病因及臨床表現越來越多樣，易影響疾病的診斷，早期診斷和治療有助于盡快恢復患者神經系統功能[54-60]。血清維生素B12不是SCD必須的診斷標準，同時參考Hcy、MCV及MBP檢測結果可以更準確了解維生素B12的情況[61-67]，神經電生理檢查與MRI檢查相結合可以提高亞臨床病變診斷結果準確性，為早期SCD診斷提供參考。