腹腔鏡保守性手術聯合藥物治療中重度子宮內膜異位癥的臨床療效分析

王丹丹，王光偉，楊清

(中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科，沈陽 110004)

子宮內膜異位癥(EMs)簡稱內異癥，是指具有功能的子宮內膜組織(腺體和間質)在子宮腔被覆內膜以外的其他部位浸潤生長，伴有周期性脫落和出血，常導致痛經、慢性盆腔痛和不孕癥[1-4]。有文獻報道，育齡期女性中EMs發生率約6%～10%，而在不孕癥或慢性盆腔痛女性中發生率則高達30%～50%[1-4]。近年來，以明確診斷、減滅病灶、緩解疼痛及促進生育為目的的保守性腹腔鏡手術逐漸成為EMs治療的首選方法[5]。然而，中重度EMs患者腹腔鏡保守性手術后的復發及相關性不孕患者的生育問題仍是臨床工作中的難題，術后輔助藥物治療為解決此難題提供了契機，但輔以何種藥物治療療效更佳仍存在較大爭議[6]。本回顧性研究旨在探討中重度EMs行腹腔鏡手術后聯合不同藥物治療的臨床效果，以及對合并不孕癥患者妊娠結局的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2013年1月至2016年1月中國醫科大學附屬盛京醫院婦科收治的中重度EMs患者共420例，其中合并不孕癥者166例。

納入標準：(1)月經周期規律；(2)經腹腔鏡手術及病理組織學檢查確診為EMs，并根據美國生殖醫學學會(ASRM)分期標準，為III/IV期；(3)至少具備以下1項臨床癥狀：痛經、性交痛、盆腔痛、內診時陰道后穹窿觸痛結節等；(4)治療前近半年內未服用任何激素類藥物；(5)合并不孕癥患者術前檢測性激素六項、抗苗勒氏管激素(AMH)水平等排除已存在的卵巢功能衰竭，排卵及配偶精液檢查無異常；(6)術后自愿接受藥物治療。排除標準：(1)哺乳期、妊娠或可能妊娠者；(2)術前影像學檢查提示合并生殖系統畸形、子宮肌瘤或子宮腺肌病等其他子宮及宮腔病變；(3)合并嚴重內外科合并癥及其他內分泌疾病者；(4)既往曾行卵巢、輸卵管或EMs相關手術者；(5)對治療藥物過敏者。

二、研究方法

1.術前：收集患者的年齡、體重指數(BMI)、孕產史等基礎資料，記錄臨床癥狀(包括痛經、性交痛及慢性盆腔痛)、查體情況、輔助檢查結果(包括影像學檢查及生化化驗)，術前進行疼痛癥狀視覺模擬評分(VAS)。

2.手術方法：所有患者均采用氣管內插管全身麻醉下行腹腔鏡保守性手術，由同一術者及其團隊完成。術中全面探查盆腹腔，進行ASRM分期。

手術方式及范圍：(1)卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術：抽吸囊內液，剝離囊腫壁，卵巢創面采用可吸收線縫合止血，囊壁送病理檢查；(2)盆腔粘連松解術及盆腔腹膜型子宮內膜異位病灶電灼術：分離粘連，基本恢復盆腔解剖結構，對于腹膜、骶韌帶、子宮表面的微小病灶使用雙極或單極電鉤直接燒灼破壞；(3)對于有生育要求的患者術中同時行輸卵管通液術。術畢反復沖洗盆腔后涂抹生物凝膠防止粘連。

3.EMs生育指數評分(EFI)：對于合并不孕癥的患者根據病史及手術情況進行EFI評分[7]。EFI評分包括病史因素和手術因素兩方面，將兩方面因素得分相加計算總分。病史因素包括年齡、生育史、不孕年限，每項得分0～2分，手術因素包括最低功能評分(LF)、ASRM總分、EMs病灶ASRM 評分。

4.分組及術后用藥情況：充分告知藥物療效及相關不良反應，根據自愿原則選擇術后輔助用藥，共分為2組：GnRH-a組(A組，n=271)：患者于術后首次月經來潮第2天即腹部皮下注射GnRH-a(諾雷德，阿斯利康，英國，3.6 mg/支)1支，每隔28 d注射1次，連續3個月；孕三烯酮組(B組，n=149)：患者于術后首次月經來潮第1日開始口服孕三烯酮(北京華潤紫竹藥業，國藥準字H19980020)，2.5 mg/次，2次/周，連續3個月。

其中166例合并不孕癥患者根據術后輔助用藥不同分為兩個亞組，A1組(使用GnRH-a，n=107)，B1組(使用孕三烯酮，n=59)；又根據EFI評分不同分為3組：0～4分組、5～6分組及7～10分組。

5.隨訪觀察指標及療效判定標準：不孕患者隨訪時間自停止用藥后第2個月開始計算，其余患者自術后開始計算，對患者進行門診及電話隨訪，共隨訪2年。隨訪內容：(1)術后臨床癥狀(包括痛經、性交痛及慢性盆腔痛)及體征的改變情況，術后VAS評分，術后復查盆腔三維超聲結果、血清CA125及AMH水平；(2)不孕患者妊娠情況(妊娠生化指標：尿HCG陽性)、妊娠方式[包括自然妊娠、人工授精(IUI)以及體外受精-胚胎移植(IVF-ET)]、術后至妊娠的時間間隔、妊娠結局(異位妊娠、流產、早產、足月產)及分娩方式；(3)藥物不良反應。

EMs臨床療效判定標準[8]：(1)顯效：臨床癥狀和體征完全消失，B超檢查盆腔包塊消退；(2)有效：臨床癥狀和體征明顯改善，盆腔包塊縮小；(3)無效：癥狀及陽性體征無改善，B超檢查見盆腔有包塊；(4)復發：術后癥狀緩解3個月后或盆腔陽性體征消失后又出現或加重至術前水平，或者彩超再次發現盆腔包塊。總有效率=顯效率+有效率。

三、統計學處理方法

結 果

一、患者一般情況比較

420例EMs患者，年齡21～42歲，平均年齡(29.0±5.5)歲；依據ASRM評分標準，Ⅲ期者242例，Ⅳ期者178例。A、B兩組患者間年齡、BMI、伴隨疼痛癥狀人數(包括痛經、慢性盆腔痛、性交痛及排便痛)、術前VAS評分、ASRM分期等一般資料比較均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較 [(±s)，n(%)]

二、患者臨床療效比較

420例患者手術過程順利，術后均順利出院，無嚴重手術并發癥發生。術后隨訪過程中有21例失訪，其中A組12例(4.4%)，B組9例(6.0%)，均為無生育要求者。

A、B兩組術后1個月及3個月血清CA125、VAS評分均較同組術前顯著下降(P<0.001)，但兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)。A、B兩組術后1個月及3個月血清AMH水平均較同組術前顯著下降(P<0.05)，但兩組間比較亦無顯著性差異(P>0.05)。術后3個月臨床療效評估結果中，A組治療總有效率顯著高于B組(P<0.001)，但隨訪期間A、B兩組術后復發率比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床療效比較 [(±s)，n(%)]

注：與同組同指標術前比較，*P<0.001，#P<0.05；與A組比較，aP<0.001，bP<0.05

三、EMs相關不孕癥患者術后妊娠相關情況比較

納入對象中166例EMs相關性不孕癥患者均具有生育要求，術后自停藥后第2個月開始隨訪共2年時間內的妊娠情況。結果顯示：兩組共有103例(62.0%)患者獲得妊娠，A1組的總妊娠率略高于B1組(67.3% vs.52.5%)，但無顯著性差異(P>0.05)。術后不同時間段妊娠情況比較：術后6個月內A1組妊娠率顯著高于B1組(43.9% vs.27.1%，P<0.05)；妊娠方式比較：術后獲得自然妊娠者A1組48例，B1組17例，兩組間自然妊娠率比較有顯著性差異(P<0.05)；妊娠結局及分娩方式比較：A1組及B1組異位妊娠率、流產率、早產率、足月產率、自然分娩率及剖宮產率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 EMs相關不孕患者術后妊娠情況比較 [n(%)]

注：a自腹腔鏡術后停藥后第2個月作為起始時間；與A1組比較，*P<0.05

四、EMs相關不孕癥患者EFI評分、術后不同時間段與妊娠率的相關性

將166例EMs相關性不孕癥患者根據EFI評分分為3組(0～4分組、5～6分組、7～10分組)，隨評分下降妊娠率逐漸下降，3組間妊娠率比較有顯著性差異(P=0.029)。經Spearman秩相關分析，EMs相關不孕癥患者的妊娠率與EFI評分呈正相關(rs=0.714，P<0.05)，而與術后時間雖具有負相關趨勢，但并無統計學意義(rs=-0.662，P=0.052)(表4)。

表4 不同EFI評分的EMs不孕癥患者術后不同時間段妊娠情況 [n(%)]

注：組間比較，*P<0.05

五、藥物不良反應發生情況

除21例失訪患者外，隨訪患者中A、B兩組共有44例患者發生藥物不良反應，發生率分別為10.4%(27/259)和12.1%(17/140)，組間發生率比較無顯著性差異(P>0.05)。A組中有21例患者表現出低雌激素癥狀(如潮熱盜汗、情緒煩躁、陰道干澀等)，因程度較輕未行反向添加治療，7例出現陰道不規則流血，1例表現為帶狀皰疹；B組中不良反應的主要表現有不規則陰道出血者6例，肝功異常者6例，低雌激素癥狀者3例，痤瘡3例，體重增加2例(兩組中同時出現兩種以上不良反應者均分別統計)。兩組患者藥物不良反應程度均較輕，停藥后均恢復正常。

討 論

一、EMs腹腔鏡保守性手術后聯合藥物治療的必要性

EMs是婦科常見疾病，其在形態學上呈良性改變，但卻具有類似惡性腫瘤的生物學行為，如侵襲、轉移及復發等，且EMs相關性不孕癥發生率高，嚴重影響女性的身心健康[1-5]。文獻報道腹腔鏡手術作為診治EMs的“金標準”，無論是輕度或中重度EMs，其均能在不同程度上改善患者臨床癥狀，提高不孕患者的妊娠率[9-10]。但單純腹腔鏡手術不能兼顧盆腔深部病灶及手術殘留、術后復發等問題，故現今多主張術后聯合藥物治療EMs[5]。鐘亞娟等[11]的研究結果指出，EMs單純手術治療后1年復發率高達25%，而聯合藥物治療者復發率降至12%。目前臨床上常用于EMs術后輔助治療的藥物主要有GnRH-a、孕三烯酮等，但哪種藥物的療效更具優勢目前尚無統一結論。

EMs屬激素依賴性疾病，GnRH-a類藥物通過在垂體水平耗竭GnRH受體，起到對垂體的降調節作用，使垂體分泌的Gn減少，保持機體的低雌激素狀態，達到卵巢暫時去勢作用，從而控制異位內膜病灶的發展。孕三烯酮為一種雄激素衍生物，可抑制性腺激素的釋放，抑制卵巢功能，同時作用于在位及異位內膜雌孕激素受體，發揮抗雌孕激素的作用，使內膜萎縮，達到治療EMs的目的。Alkatout等[12]的研究結果表明腹腔鏡手術聯合激素藥物治療EMs的臨床有效率可達60%，而術后癥狀的復發率較單純手術組明顯下降。而Sesti等[13]則認為EMs術后聯合GnRH-a或其他激素類藥物與安慰劑組比較，并不能降低術后復發率。研究結論的差異考慮與試驗樣本量不同、EMs分期、用藥周期及隨訪時間長短等有關。本研究結果中，選取Ⅲ/Ⅳ期EMs患者，腹腔鏡術后聯合GnRH-a和孕三烯酮治療3個月，各組VAS評分較術前顯著下降，但組間比較無顯著性差異，GnRH-a組臨床總有效率為89.2%，顯著高于孕三烯酮組(70.7%)。而鄭婧等[8]的研究中Ⅲ/Ⅳ期EMs腹腔鏡術后聯合孕三烯酮和GnRH-a治療6個月后兩組臨床總有效率并無顯著性差異(92.1% vs.94.4%)。研究結論的不一致性考慮與術后用藥時間長短有關，本研究中患者術后僅用藥3個月。本研究中，在2年的隨訪時間內，GnRH-a組與孕三烯酮組復發率分別為13.1%、12.9%，兩組間比較無顯著性差異。EMs由于異位的內膜病灶損傷腹膜以及異位內膜自身分泌作用，EMs常伴有血清CA125升高，且與ASRM分期具有相關性，因此血清CA125可用于疾病的診斷和療效評估[14]。本研究中，手術聯合兩種藥物治療后患者血清CA125水平均較術前顯著下降，但兩組間比較并無顯著性差異。

以上結果表明腹腔鏡術后聯合藥物治療EMs能夠明顯改善患者疼痛癥狀，在總的有效率方面GnRH-a優于孕三烯酮，但兩者在預防疾病遠期復發方面的作用并無明顯差別。

二、腹腔鏡術后聯合藥物治療對EMs合并不孕患者生育能力的影響

EMs可通過多方面因素對女性的生育能力造成“全方位”的干擾，如干擾卵泡生成及排卵、吞噬精子、干擾受精、對早期胚胎發育的毒性作用等，同時導致盆腔粘連，阻礙精子及受精卵的輸送，導致胚胎種植能力降低等[2-4，10]。臨床上對于EMs腹腔鏡術后聯合藥物治療能否改善妊娠結局仍存在爭議。另外，EMs手術本身可能造成不同程度卵巢儲備功能降低，加重對患者生育力的損害[15]。本研究中不孕患者術后1個月及3個月血清AMH較術前均顯著下降，進一步證實EMs囊腫剝除術對卵巢儲備功能是有影響的。有文獻報道腹腔鏡卵巢EMs囊腫剔除術可提高不孕患者的自然妊娠率，但并不改善ART的妊娠結局[16]。而在法國國家婦產科醫生協會(CNGOF)發布的EMs相關性不孕行ART的管理指南中提及，EMs本身并不影響IVF患者的妊娠率和活產率，促排卵過程也不會促進疾病進展或增加術后復發率，應用GnRH-a或復方口服避孕藥能夠改善EMs患者的IVF結局[17]。徐楗熒等[18]的研究也指出，EMs合并不孕癥患者腹腔鏡術后行IVF-ET助孕可獲得較好的妊娠結局。多項研究表明，對于EMs合并不孕癥患者，孕三烯酮或GnRH-a能夠在腹腔鏡手術恢復盆腔解剖結構后降低機體炎性因子水平，進一步改善盆腹腔微環境、提高子宮內膜容受性，最終改善妊娠結局[19-20]。本研究中，166例合并不孕癥患者經手術及藥物治療后2年內103例獲得妊娠，總妊娠率62.0%，其中自然妊娠率39.2%(65/166)，雖然GnRH-a組與孕三烯酮組的總妊娠率比較無顯著性差異，但前者的自然妊娠率有升高的趨勢。EMs術后隨著時間的推移，疾病復發、盆腹腔粘連、炎癥反應等可能再次損害輸卵管及卵巢功能，造成術后妊娠率逐漸下降。統計兩組聯合用藥停止后不同時間段內的妊娠數呈逐漸減少趨勢，妊娠率與術后妊娠時間呈現負相關趨勢，僅在停藥后6個月內GnRH-a組的妊娠率高于孕三烯酮組(43.9%vs.27.1%，P<0.05)，6個月后兩組間妊娠率比較均無顯著性差異。ASRM分期能夠客觀描述EMs的病變范圍及嚴重程度，但與術后妊娠率相關性差；EFI則能夠較好地評估和預測EMs相關不孕癥患者術后非ART及ART的妊娠結局[21-22]。葉晶晶等[21]的研究指出EFI評分與EMs合并不孕癥患者腹腔鏡術后的自然妊娠率呈正相關。Maheux-Lacroix等[22]的回顧性隊列研究發現，EFI評分與活產率同樣呈顯著正相關(P<0.001)，EFI 9～10分者術后5年內非ART和ART妊娠活產率分別為91%和71%，而EFI 0～2分者非ART及ART妊娠活產率僅為0%和38%，在多因素分析中，LF與妊娠結局密切相關(P=0.003)。本研究的統計結果中，隨著EFI評分升高，妊娠率逐漸升高，兩者呈正相關，進一步表明EFI評分應用于EMs不孕患者生育能力評估的臨床價值。

以上研究結果表明，手術聯合藥物治療后半年內是受孕的最佳時機，GnRH-a與孕三烯酮均可提高中、重度EMs合并不孕癥患者的妊娠情況，對于術后短期內有自然妊娠意愿者，GnRH-a的作用優于孕三烯酮。另外，在臨床工作中應結合患者的年齡、EFI評分等具體情況制定個體化妊娠指導方案，對于EFI評分<5分的不孕患者，術后ART及非ART的妊娠結局均不理想，因此臨床上建議藥物治療停止后盡早采取ART。

三、藥物不良反應

GnRH-a治療EMs的主要不良反應為低雌激素水平引起的圍絕經期癥狀，如潮熱盜汗、性欲減退等，少數患者用藥初期出現陰道不規則流血，用藥超過3個月開始出現骨質流失，而反向添加療法在不影響EMs治療效果的同時能夠減輕GnRH-a導致的一系列低雌激素癥狀[23]。本研究中應用GnRH-a治療后不良反應發生率為10.4%(27/259)，以低雌激素癥狀為主，與之前文獻[24]報道的接近，由于用藥時間較短且不良反應程度均較輕，所以并未進行反向添加療法。臨床上應用孕三烯酮的主要不良反應一般多見陰道不規則出血、雄激素效應(痤瘡、多毛等)及體重增加等，另外也可導致低雌激素狀態，但較GnRH-a程度輕。本研究中孕三烯酮組不良反應發生率為12.1%，主要表現為陰道不規則流血、肝臟轉氨酶輕度升高，停藥后均恢復正常。兩組間不良反應發生率均較低且組間無顯著性差異，表明兩種藥物應用于臨床是安全有效的。

綜上所述，對于中重度EMs患者，通過腹腔鏡手術清除異位病灶后，輔以藥物治療可改善臨床療效，降低術后復發風險，且不良反應發生率低，GnRH-a類藥物臨床療效優于孕三烯酮。而對于EMs相關性不孕癥患者，腹腔鏡手術聯合藥物治療可改善臨床妊娠率，其中GnRH-a能夠明顯提高自然妊娠率，且在停藥后半年內妊娠機率最高。另外，臨床醫師應重視對不孕患者進行EFI評分，以制定個體化的妊娠指導方案，對于評分較低的患者，建議術后藥物治療停止后盡早采用ART以提高妊娠幾率。