多發性骨髓瘤并發淀粉樣變患者化療后骨髓移植與生存質量關系*

劉 兵, 魏連民, 劉春寧, 王海龍

(1.東營市人民醫院, 山東 東營 257000; 2.連云港市第二附屬醫院， 江蘇 連云港 222000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白、而使正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，因此MM患者常伴有貧血、腎功能衰竭和骨髓瘤細胞髓外浸潤所致的各種損害，還發現MM并發淀粉樣變的發病率逐年升高[1]。化療是MM最有效的治療手段[2]。化療會損傷患者的免疫機能[3-5]，容易誘發術后并發癥，尤其以骨髓抑制最常見，且多數的患者沒有因腫瘤本身而死亡，卻因為化療誘發的骨髓抑制而死亡，因此有效地控制骨髓抑制是保證患者治療效果的重要環節[6-8]。本研究探討MM患者并發淀粉樣變化療后骨髓抑制情況及與生存質量的關聯。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

2015年11月～2017年10月就診的MM并發淀粉樣變患者化療患者78例，其中42例化療后出現重度骨髓抑制患者為骨髓抑制組，36例化療后未出現骨髓抑制患者為無骨髓抑制組。骨髓抑制組男18例、女18例，平均(43.55±10.09)歲，病程(33.85±12.72)月；無骨髓抑制組男20例、女22例，平均(46.62±11.57)歲，病程(30.51±13.69)月。入選標準：確診為MM并發淀粉樣變，化療前肝腎功能正常。排除脾功能亢進者，造血功能障礙者，嚴重心、腦血管疾病者，骨髓轉移或多處骨轉移患者。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。 兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 化療方法

聯合化療M2方案：靜脈注射環磷酰胺10 mg/kg，每天1次；靜脈注射卡莫司汀0.5 mg/kg每天1次；療程第1天～第4天口服馬法蘭0.25 mg/kg；靜脈注射長春新堿0.03 mg/kg，每天1次；療程第1天～第7天口服強的松1 mg/kg，療程第8天～第14天口服0.5 mg/kg；5周為1療程。

1.3 觀察指標

1.3.1部分外血學指標 檢測兩組患者化療前和化療5周后的外周血白細胞(white blood cell，WBC)、嗜中性粒細胞百分比(neutrophil granulocyte %，NEU%)、紅血細胞(red blood cells，RBC)、血紅蛋白濃度(hemoglobin concentration，HGB)及血小板計數(blood platelet，PLT)，觀察各種血細胞總數的改變情況。

1.3.2T細胞、NK細胞及B細胞 應用流式細胞儀測定兩組患者化療前和化療5周后的外周血T淋巴細胞亞群、NK細胞及B淋巴細胞的數量分布。

1.3.3疲勞評分與擴展殘疾功能狀況量表(expanded disability status scale，EDSS)評分 化療后2周進行EDSS評分，該評分以中樞神經系統8個功能系統的評價為基礎，低級別的得分側重于評價面部或手指的麻木、視力障礙，高級別的得分則側重評價行走困難等運動系統功能障礙，該量表可用于評價多發性骨髓并發淀粉樣變患者化療前后的生存質量情況[9]。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 WBC、NEU、RBC、HGB及PLT計數

兩組患者化療前WBC、NEU、RBC、HGB和PLT計數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；化療5周后骨髓抑制組患者WBC、NEU、RBC、HGB及PLT計數均較無骨髓抑制組及化療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 化療前后兩組MM患者外周血指標比較Tab.1 WBC, NEU, HGB and PLT in peripheral blood

(1)與化療后骨髓抑制組比較，P<0.05

2.2 T淋巴細胞、NK細胞和B淋巴細胞

兩組患者化療前的T淋巴細胞總數、NK細胞和B淋巴細胞計數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療5周后骨髓抑制組患者的T淋巴細胞、NK細胞和B淋巴細胞較無骨髓抑制組及化療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 化療前后兩組MM患者T淋巴細胞、NK細胞和B淋巴細胞變化的情況比較Tab.2 The amounts of T cells, NK cells and B cells in peripheral blood

(1)與化療后骨髓抑制組比較，P<0.05

2.3 EDSS量表評分

MM患者無骨髓抑制組患者EDSS量表評分為(88.520±15.227)分，骨髓抑制組患者為(66.251±10.002)分，兩組患者的EDSS量表得分比較，骨髓抑制組較無骨髓抑制組的評分顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 化療后骨髓抑制與EDSS量表評分的相關性

MM并發淀粉樣變患者化療后發生骨髓抑制和患者疲勞評分與EDSS量表存在線性正相關，其中T淋巴細胞總數、NK細胞、B淋巴細胞是與骨髓抑制和患者EDSS量表關系最密切的指標，這說明免疫水平可作為評估和預測患者化療后骨髓抑制和EDSS量表的重要指標，見表3。

3 討論

MM是異常漿細胞増生導致單克隆免疫球蛋異常聚集的B系惡性腫瘤，近年來，MM的發病率在包括我國在內的許多國家都成上升趨勢。目前針對惡性腫瘤最主要的治療手段還是化療，但是化療會引起骨髓抑制等并發癥。嚴重的骨髓抑制的臨床特征是白細胞、粒細胞、血小板和血紅蛋白以及T淋巴細胞總數、NK細胞、B淋巴細胞均發生不同程度的下降，影響化療耐受程度，甚至導致患者死亡。 化療過程比較復雜，其主要通過抑制惡性腫瘤細胞的增值達到殺滅癌細胞的治療目的。但是，化療過程不僅會對癌細胞造成一定的損傷，亦會攻擊患者體內各器官的正常細胞，損害身體的機能，導致骨髓抑制的現象[10]。正常情況下，人體內的造血干細胞無時無刻不存在增值、成熟、釋放與外血液細胞中的破壞、死亡、衰老處在一個正相關的關系中。由于化療損傷了正常細胞的增值和釋放，打破了這種正常的平衡狀態，使得患者體內白細胞或者全血細胞等正常細胞群數量失衡[11]，即化療藥物對骨髓干細胞的分化和增殖以及成熟產生了很大抑制作用，造成骨髓干細胞以及骨髓基質細胞損傷，最終引起骨髓抑制[12-14]。生存質量是腫瘤患者非常重要的預后和預計帶瘤生存期限的影響因素[15-17]。以患者主觀感受為評判標準的生存質量在判斷治療所帶來的風險和獲益時將會提供非常廣泛的判斷標準。此外，生活質量對于患者能夠接受以及時候能夠堅持接受化療具有很重要的臨床意義。臨床進行治療時，主持化療的醫生有必要提高患者生存質量，以增加患者戰勝癌癥的信心和決心，使腫瘤患者可以耐受化療，使得化療的治療過程能夠得以繼續[18-20]。

表3 MM患者化療后骨髓抑制與EDSS的相關性分析(n=42)Tab.3 Correlation analysis of myelosuppression with blood parameters after M2 combined chemotherapy

本試驗結果發現， 重度骨髓抑制組的受試者的外周血中的WBC、NEU、RBC、HGB以及PLT等血細胞的計數均有顯著降低，其中尤其以WBC的降低最為明顯。而且，此時患者的T淋巴細胞總數、NK細胞和B淋巴細胞等主要免疫細胞的計數均有明顯下降。這一試驗結果表明，對化療敏感的患者發生骨髓抑制之后，其以白細胞和免疫細胞為代表的免疫能力會顯著受損。本研究的試驗結果進一步證實，化療5周之后骨髓抑制組的EDSS量表有顯著降低，而且患者生活質量的這一變化與患者發生骨髓抑制誘發的以白細胞和免疫細胞為代表的免疫能力受損成正相關關系。這一試驗結果說明，以自我感覺和生活能力為主的生活質量評分與患者的免疫能力密切相關，如果患者化療后發生嚴重骨髓抑制，則會顯著損害患者的生活質量。

本試驗結果還發現，T淋巴細胞總數、NK細胞、B淋巴細胞是與骨髓抑制和患者生存質量關系最密切的指標。這說明免疫水平可作為評估和預測患者化療后骨髓抑制和生活質量的重要指標有研究發現，骨髓瘤患者T淋巴細胞平衡與MM的發生、發展及預后的相關性。故而，在MM患者免疫細胞相關免疫治療中，建議臨床不能單純通過降低或升高一種細胞的比率來達到抑制MM發生、發展的作用，而是根據患者個體差異來調節并維持免疫平衡。

綜上所述，MM并發淀粉樣變化療后會發生骨髓抑制和患者生存質量下降，兩者存在線性正相關關系。故而，有必要尋找與化療具有良好的同步增敏效果和協同增效效果的放化療增敏劑，以有效提升腫瘤細胞對于化學治療藥物的敏感性，有利于化療作用于不同細胞周期階段的腫瘤細胞，從而降低化療劑量和次數，減緩化療藥物的毒副作用。