右美托咪定對經尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術中內臟痛的鎮痛作用研究*

肖玉安， 王 林*， 王遠軍， 李寧怡

(1.貴州醫科大學， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫科大學附屬白云醫院 疼痛科， 貴州 貴陽 550014)

輸尿管鏡鈥激光碎石術雖具諸多優點，但為滿足手術視野清晰和術中操作順利，術中多采取持續加壓沖洗、反復探查等方式，往往會引發患者內臟痛，甚至可能增加圍術期心血管事件等并發癥的發生率[1]。研究表明，在急性或慢性疼痛時，應激或炎癥應答都發揮了重要的作用[2]。右美托咪定是一種高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，可降低兒茶酚胺的分泌等，主要用于鎮靜和鎮痛等[3]。目前國內對右美托咪定用于圍術期患者急性內臟痛的相關研究鮮見報道，本研究擬通過觀察右美托咪定對硬膜外麻醉下經尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術中內臟痛的影響，為此類患者選擇適宜的麻醉藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲醫院倫理委員會批準，患者及家屬術前已獲告知將接受的麻醉方案，并征得其同意。收集泌尿外科行經尿道輸尿管鏡鈥激光碎石治療輸尿管中或(和)下段結石患者60例，所有患者術前均參照歐洲泌尿外科學會(EAU)2013年發布的尿石癥診斷治療指南和《尿石癥診斷治療指南》[4-5]，并通過B超、尿路平片和靜脈尿路造影等影像學相關檢查確診。患者納入標準：(1)美國麻醉醫師協會(ASA)評分Ⅰ～Ⅱ級，(2)心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級，(3)年齡18～60歲，(4)通過B超、尿路平片、靜脈尿路造影等確診為輸尿管中或(和)下段結石者。排除標準：(1)嚴重心肺肝腎功能損害患者，(2)局部或全身嚴重感染者，(3)凝血功能異常患者，(4)妊娠期婦女，(5)體質指數>25或者<18 kg/m2，(6)周圍神經病變，(7)心動過緩，(8)原發性高血壓2級以上，(9)未控制的內分泌疾病(甲狀腺功能亢進、2型糖尿病等)。采用隨機數字表法，將60例患者按是否使用右美托咪定分為右美托咪定組(D組，n=30)和對照組(C組，n=30)，兩組患者術前均常規禁飲4 h，禁食8 h，術前均無用藥。60例患者由3位醫師執行經尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術操作。

1.2 麻醉方法

患者入手術室后，予心電監護儀常規監測生命體征。開放上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格液。兩組患者均于L1～2椎間隙行硬膜外穿刺，確認穿刺針置入硬膜外腔隙后，將穿刺針缺口朝向尾側，注入試驗量2%利多卡因4～5 mL,然后朝頭側置入硬膜外導管3.5 cm，確認導管無誤后選用0.596%羅哌卡因行連續硬膜外麻醉；待麻醉起效滿意(平面控制在T8～S范圍)后，D組按1 μg/kg劑量持續泵注同批號右美托咪定5～10 min，患者進入淺睡眠狀態，隨后按照0.5 μg/(kg·h)速率泵注至術畢；C組則在相同時點持續泵注等容量的生理鹽水。

1.3 觀察指標

1.3.1圍術期疼痛評估 采用視覺模擬評分法(visual anaqlogue scale,VAS)對兩組患者圍術期疼痛程度進行評估：使用一塊長約10 cm標尺，一面刻有10個刻度，兩端分別為0、10端；0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛；評估時點分別為術前30 min(T0)、輸尿管鏡置入時(T1)、加壓灌洗及鈥激光碎石時(T2)、輸尿管支架置入時(T3)、手術結束時(T4)、術后2 h(T5)和術后24 h(T6)。

1.3.2術中鎮靜情況 采用Ramsay鎮靜評分評估患者術中的鎮靜情況。評分標準：1分為清醒，患者焦慮、不安或煩躁；2分為清醒，患者合作、定向力良好或安靜；3分為嗜睡，患者僅對命令有反應；4分為淺睡眠狀態，患者對輕叩眉間或強聲刺激反應敏捷；5分為睡眠，患者對輕叩眉間或者強聲刺激反應遲鈍；6分為深睡眠狀態，患者對輕叩眉間或者強聲刺激無任何反應。1分為鎮靜不足，2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度。評估時間點為T0、T1、T2、T3以及T4。

1.3.3術后舒適度評估 分別于T5及T6時點采用舒適量表(bruggrmann comfort scale,BCS)進行患者舒適度評估。評分標準分5級：0分為持續疼痛；1分為安靜時無痛，但深呼吸或咳嗽時疼痛嚴重；2分為平臥安靜時無痛，但深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；3分為深呼吸時亦無痛；4分為咳嗽時亦無痛。

1.3.4不良事件發生率 觀察圍手術期呼吸抑制、血壓下降、惡心嘔吐、咳嗽和躁動等不良事件發生率情況。

1.3.5血液指標 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)分別于術前30 min、T4及T6時點取血，檢測患者靜脈血血清中去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(N)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及C反應蛋白(CRP)的表達，測定前將所有樣本于室溫下進行溶化、搖勻，并在同一天對所有血清標本進行測定以消除測定間的差異。

1.4 統計學分析

采用統計學軟件SPSS 20.0進行分析，一般資料中連續變量(年齡、體質指數等)比較采用獨立樣本T檢驗(正態分布)或者曼惠特尼-U檢驗(非正態分布)評估，兩組一般資料中分類變量(性別等)比較采用χ2檢驗進行評估；圍手術期不同時點疼痛評分等指標因涉及多個時點，為了排除內部相關性，采用重復測量的方差分析進行評估。分別觀察分組主效應及時間主效應，并記錄兩者的交互效應。在交互作用顯著的基礎上，分別固定時間、分組因素對上述指標在不同分組(時間點)的變化趨勢進行評估。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者在性別、年齡、體質指數、病程中位數、結石長徑以及結石位置等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組3位手術醫師執行手術持續時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=60)Tab.1 Comparison of general information of patients in two groups

2.2 VAS、Ramsay及BCS評分

2.2.1VAS評分 與T0時點相比，C組患者在T1～T6時點VAS評分均升高，D組在T1～T5時點VAS評分均升高，差異有統計學意義(P<0.05)。除了T0、T6時點外，其余時點兩組患者VAS評分C組明顯高于D組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2.2Ramsay評分 與T0時點相比，C組患者在T2、T4時點以及D組在T1～T4時點Ramsay評分明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者T0時點Ramsay評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，其余時點C組評分均明顯低于D組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2.3BCS評分 兩組患者BCS評分均為T6時點大于T5時點(P<0.05)。D組T5時點BCS評分顯著高于C組，差異有統計學意義(P<0.01);兩組T6時點BCS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍手術期不同時點VAS、Ramsay及BCS評分比較Tab.2 VAS,Ramsay and BCS scores at different perioperative time points in two groups

(1)與同組T0時間點比較，P<0.05；(2)與同時點C組比較，P<0.05

2.3 血清NE、N、IL-6、TNF-α及CRP水平

與T0時點比較，T4和T6時點C組和D組患者血清NE、N、CRP、TNF-α及IL-6水平均明顯升高(P<0.05)。T0時點兩組患者的血清NE、N、CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；在T4和T6時點，C組患者血清NE、N、CRP以及IL-6水平明顯高于D組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者圍手術期不同時點血清NE、N、IL-6、TNF-α及CRP水平Tab.3 he levels of NE,N,IL-6,TNF-αand CRP in the venous blood of the two groups at different time points during perioperative period

(1)與同組T0時點比較，P<0.05；(2)與同時點C組比較，P<0.05

2.4 不良事件發生率

D組患者圍手術期不良事件發生率為6.67%，包括寒戰1例，躁動1例；C組圍手術期不良事件發生率10%，包括咳嗽1例，躁動1例，惡心1例。兩組圍手術期不良事件總發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.218，P>0.05)。

3 討論

經尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術與傳統手術相比，具有創傷小，術后恢復快等優點，尤其對于輸尿管中下段結石，醫師可選擇一次性處理，從而彌補影像學檢查及傳統手術方法的限制[6]。但術中，由于加壓灌洗、反復探查等操作，常引發患者內臟疼痛不適，如不加以控制，可能會增加圍術期心血管事件等并發癥的發生率[1]。對于此類手術，單純硬膜外麻醉效果盡管擁有諸多優點，但對于內臟疼痛及患者不適感的控制及抑制尚不能達到滿意效果，常需輔助其他麻醉藥物，如舒芬太尼、咪達唑侖等，但這些藥物的應用會增加患者術中躁動、嗆咳，甚至呼吸抑制等不良反應的發生風險。因此，必須尋找新的藥物進行配合以達到預期效果。

右美托咪定在臨床中主要通過靜脈注射，主要作用為鎮靜、鎮痛以及抗交感活性等[7]。本研究對右美托咪定的鎮靜及鎮痛效果進行了多時點的動態監測，結果發現使用該藥的患者，圍手術期Ramsay評分均明顯高于對照組，證明右美托咪定可提高鎮靜效果。一項針對志愿者開展的研究顯示，在使用右美托咪定鎮靜和人類自然睡眠兩種狀態下的血流信號在功能磁共振成像上非常相似[8]，類似生理睡眠的特點使得患者更容易合作、配合醫生指令，本研究也觀察到此現象。同時本研究也比較了術中兩組患者不同時點VAS評分變化趨勢，結果表明單純硬膜外麻醉，不能很好的滿足手術要求，患者術中仍不可避免出現內臟疼痛，患者在加壓灌洗及鈥激光碎石時點、輸尿管支架置入及手術結束時點VAS評分明顯增加，說明此類手術中這幾個時點是其疼痛最強時點。通過兩組患者在同一時點VAS評分比較發現，除了入室、術后24 h兩組患者VAS評分無明顯統計學差異外，其余各時點變化趨勢右美托咪定組VAS評分明顯低于對照組。通過術后2 h及24 h對患者進行自我感覺評分及滿意度評估，顯示右美托咪定組術后2 h患者BCS舒適度評分明顯高于對照組，表明加用右美托咪定后，可獲得更強鎮痛、鎮靜效果，明顯降低患者內臟疼痛，提高其舒適度和滿意度。相關研究也發現，右美托咪定能抑制傷害性刺激誘發的脊髓小膠質細胞、星形細胞的激活，從而預防中樞痛覺敏化，并可穩定生命體征，減輕應激反應[9-10]。

目前對右美托咪定鎮痛作用的具體機制仍未徹底闡明，但通過既往文獻可知，血漿兒茶酚胺是反應機體對傷害性刺激的應激反應指標之一，在應激反應發生時，HPA軸和交感-腎上腺髓質的功能增強，而藍斑去甲腎上腺素系統則起到“開關”HPA軸的作用[11]。在此過程中，應激、疼痛、兒茶酚胺形成一個正反饋，疼痛往往導致兒茶酚胺分泌增加，而增加的兒茶酚胺則會反過來增加外周感受神經末梢敏感性，使其更為敏感而影響患者疼痛閾值，導致痛感增加。因此，降低疼痛所致的兒茶酚胺分泌理論上有助于降低痛感，減輕患者的自覺癥狀[12]。在此過程中，應激、疼痛、兒茶酚胺形成一個正反饋，疼痛往往導致兒茶酚胺分泌增加，而增加的兒茶酚胺則會反過來增加外周感受神經末梢的敏感性，使其更為敏感而影響患者的疼痛閾值，導致痛感增加。因此，降低疼痛所致的兒茶酚胺分泌理論上有助于降低痛感，減輕患者的自覺癥狀[12-16]。本研究發現，盡管兩組患者在手術應激階段仍不可避免出現NE、N的應激性上升，但右美托咪定組的上升幅度明顯低于對照組。相關研究表明，炎癥與疼痛的關系也極為密切[17-19]。TNF-α等炎癥細胞因子通過多種機制參與并介導了疼痛的發生及發展，在炎癥應答過程中起重要作用，并起到放大患者疼痛的作用。TNF-α是全身炎癥反應最早產生的細胞因子，在炎癥介質的釋放過程中起核心作用，能夠誘發IL-6以及繼發性炎性介質的釋放，激發炎癥連鎖反應[20]。而IL-6主要是由多種淋巴細胞以及非淋巴細胞產生的，在誘導肝臟合成急性相反應物方面有著重要作用，在患者受到外界創傷刺激時，IL-6可誘導肝臟產生CRP，其兩者升高程度的大小以及持續時間的長短與患者受到創傷的嚴重程度成正比，創傷越嚴重，升高程度就越明顯。故IL-6與創傷應激程度存在著較為密切的關系，是發生組織損傷時機體出現急性反應和介導宿主免疫應答的敏感標志物，也是臨床證明創傷應激程度比較理想的指標，能夠客觀反映手術應激情況[21]。此外，手術所致的組織損傷還可導致大量壞死物質的產生，并生成三磷酸腺苷及啟動損傷相關的分子模式，這些物質的產生及激活可促進炎癥應答通過一系列的復雜分子基質導致周圍神經元興奮閾值降低，興奮敏感性增加，最終導致外周敏化[22-23]。本研究結果表明，術前兩組患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平差異不明顯；但在手術結束及術后24 h，對照組血清IL-6和CRP水平明顯高于右美托咪定組，而在手術結束時血清TNF-α水平也明顯高于右美托咪定組。同時，在手術結束時，兩組患者IL-6、TNF-α以及CRP均明顯增加，甚至在術后24 h，這種增加趨勢盡管有所下降，但仍高于術前。因此，從機制的推斷而言，右美托咪定可能通過抑制炎性應激因子的分泌，并進而打斷此類因子所致的神經遞質釋放，最終影響腹部內臟痛的神經傳導途徑，從而起到降低腹部內臟痛的作用。

綜上所述，右美托咪定減輕經尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術中患者的內臟疼痛，可能與其降低NE、N的分泌及IL-6、TNF-α、CRP的表達有關。