性別差異對腰-硬聯合麻醉期間右美托咪定鎮靜作用的影響*

何文勝， 胡 遠， 陳 亮， 張 軍， 范高飛

(安徽醫科大學附屬合肥醫院 合肥市第二人民醫院 麻醉科， 安徽 合肥 230011)

在椎管內麻醉期間，患者處于相對清醒狀態，容易產生精神緊張和焦慮，這種情緒可能會誘發或加重其心腦血管疾病。Mitchell[1]報道，超過80%的病人存在術前焦慮這在全麻患者和女性患者更為多見。咪達唑侖、丙泊酚、可樂定和右美托咪定是椎管內麻醉期間的鎮靜藥物[2-4]，右美托咪定是一種高選擇性a2腎上腺素受體激動劑，具有獨特的鎮靜、鎮痛、抗焦慮和維持血流動力學穩定的作用，由于快速分布、延長脊髓麻醉時間和良好的術后鎮痛等特性，且無明顯的呼吸抑制[5]，已成為區域麻醉期間安全且有效的鎮靜藥物[6-7]。丙泊酚、瑞芬太尼和羅庫溴銨在應用時的藥代動力學和(或)藥效動力學存在性別差異，但尚未見右美托咪定對不同性別患者鎮靜作用。本研究探討腰-硬聯合麻醉期間靜脈輸注右美托咪定鎮靜作用的影響因素，為患者椎管內麻醉期間靜脈輸注右美托咪定鎮靜作用提供臨床用藥參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇腰-硬聯合麻醉下行下肢骨折手術患者60例，18～60歲，體質量指數(BMI)為18～26 kg/m2,美國麻醉師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標準：心血管、呼吸、內分泌系統疾病患者，肝腎功能異常、藥物酒精依賴史患者，聽力、智力，交流障礙者，腰-硬聯合神經阻滯禁忌癥、腰-硬聯合麻醉效果不佳及手術時間<1 h的患者。入組患者分為男性組和女性組，兩組患者的年齡、ASA 分級、身高體重、BMI等一般情況比較差異無統計學意義，本研究獲得本院倫理委員會批準，均與患者簽署知情同意書。

1.2 方法

術前1 d時采用阿姆斯特丹焦慮量表(amsterdam anxiety scale，APAIS)評估全部患者的術前焦慮程度。患者手術當天不使用術前用藥并常規禁食。入室后開放外周靜脈并預先輸注溫乳酸鈉林格液15 mL/kg，常規監測心率(HR)、血壓(BP)和血氧飽和度(SpO2)。使用Narcotrend鎮靜深度監護儀連續監測患者的Narcotrend 指數(NI)。右美托咪定(生產批號16082732，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)用生理鹽水稀釋至4 mg/L。側臥位選擇L3～4椎間隙為穿刺點行腰-硬聯合麻醉，鞘內注入2 mL 0.75%左旋布比卡因，硬膜外導管頭端置入4 cm后將患者擺放至仰臥位。當感覺神經阻滯達最高平面時，使用Bromage評分評估運動神經阻滯的程度(0級=無運動神經阻滯，1級=不能抬腿，2級=不能彎曲膝部，3級=不能彎曲踝關節)。鞘內注射藥物10 min后，所有患者通過輸注泵靜脈輸注右美托咪定，負荷劑量1 μg/kg持續15 min，并按0.5 μg/(kg·h)持續泵注至手術結束。在此過程中，患者有呼吸抑制時輔助面罩通氣，維持收縮壓在90 mmHg和160 mmHg之間，控制HR在50至100次/min，術中輸液6 mL/(kg·h)。手術結束后入PACU觀察至腦電雙頻指數(BIS)值>80和警覺/鎮靜評分(OAA/S)>4分送回病房，OAA/S評分標準：對正常語調的呼名反應迅速計5分，對正常語調的呼名反應冷淡計4分，對大聲或反復呼名有反應計3分，對輕度的搖推肩膀或頭部有反應計2分，對輕度推搖無反應計1分，對擠捏斜方肌無反應計0分。

1.3 觀察指標

記錄全部患者術前1 d的APAIS評分。觀察并記錄所有患者入室后5 min(T0)、輸注右美托咪定后10 min(T1)、20 min(T2)、30 min(T3)及60 min (T4)時的HR、BP、SpO2、NI及相應時間點的OAA/S評分；記錄術中高血壓、低血壓和心動過緩的發生情況，記錄OAA/S達3分所需時間。OAA/S評分均由同一對所用藥液不知情者完成，OAA/S評分≤2分判斷為意識消失。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 APAIS評分、阻滯平面及手術時間

兩組患者阻滯平面、手術時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而男性組患者APAIS評分低于女性組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同性別患者APAIS評分、阻滯平面及手術時間的比較Tab.1 Comparison of APAIS score, block level and operation time between male and female patients

2.2 APAIS評分、OAA/S評分相關性

男性組OAA/S評分達3分時間為(12.6±1.8)min，低于女性組(14.1±1.9)min，差異有統計學意義(t=-3.129，P<0.05)。兩組患者OAA/S評分達3分所需時間和APAIS評分符合線性相關(r=0.537，P<0.01)，見圖1。

圖1 不同性別患者APAIS評分與OAA/S評分達3分所需時間的相關性Fig.1 The correlation between APAIS score and the time required for OAA/S score to reach 3 in male and female patients

2.3 不同時點HR、SBP、NI和OAA/S的比較

兩組患者HR在T0～T1下降最明顯，且T1時HR低于其他時間點HR(P<0.05)，男性組患者T1的NI、OAA/S評分低于女性組(P<0.05)，男性組患者T2的NI和OAA/S評分高于女性組，差異有統計學意義(P<0.05)，表2。

2.4 發生率

男性右美組心動過緩的發生率為36.7%，高于女性右美組的心動過緩發生率13.3%，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

椎管內麻醉期間，患者處于相對清醒狀態，易精神緊張、焦慮，對手術過程存在不同程度的記憶，術后可能造成不良的心理影響。適度鎮靜能夠緩解患者的緊張和焦慮，減少不良刺激，降低交感神經張力，減少氧耗，同時能夠消除或減輕患者的疼痛及軀體的不適感，避免造成不良的心理影響以及提高患者的滿意度。咪達唑侖、丙泊酚、可樂定和右美托咪定被用作椎管內麻醉期間的鎮靜藥物[2-4]。

與其他鎮靜藥不同，右美托咪定作用于藍斑核a2受體，負反饋調節去甲腎上腺素釋放，誘導似于自然睡眠鎮靜，并且模仿睡眠剝奪后的深度恢復睡眠[8]。本研究發現T1時男性組患者NI、OAA/S評分低于女性組；T2時男性組患者NI、OAA/S評分高于女性組。這一結果提示在腰-硬聯合麻醉期間，男性患者對靜脈輸注右美托咪定鎮靜作用起始階段的敏感性強于女性患者。推測出現這一結果可能的原因是男性和女性藍斑核中去甲腎上腺素水平不同，且女性高于男性。動物和人體試驗均報道了，藍斑核尺寸存在性別差異，且雌(女)性藍斑核比雄(男)性含有更多的神經元，這可能會增加雌(女)性產生和釋放去甲腎上腺素能力[9]。此外，研究表明，卵巢激素調節藍斑核靶區去甲腎上腺素水平。一項動物實驗報道，當卵巢激素水平較高時，大鼠發情周期下丘腦去甲腎上腺素水平變化，使得去甲腎上腺素在發情前期階段增加[10]。本研究發現，女性患者APSAI評分高于男性(13.0±1.9 vs 15.7±2.4，P<0.05)。相比較男性患者來說，女性患者情緒不穩定，自控能力弱，更易因害怕麻醉而造成術前精神緊張和焦慮[11]。同時，過度的緊張和焦慮降低麻醉的耐受。林振華等人研究報道，對于存在術前焦慮患者使用右美托咪定術中鎮靜時應酌情增加劑量[12]。本研究發現，在持續泵注右美托咪定過程中，兩者患者最終達到同一最大鎮靜深度。此外，右美托咪定鎮靜的另一個重要特征是患者保持易喚醒狀態，再結合其無明顯的呼吸抑制，右美托咪定已成為許多手術和操作中有意義的替代鎮靜藥物。

表2 不同性別患者不同時間點HR、SBP、NI和OAA/S的比較Tab.2 Comparison of HR, SBP, NI and OAA/S in male and female patients at different time points

(1)與T0比較，P<0.05；(2)與T1比較，P<0.05；(3)與T2比較，P<0.05；(4)與T3比較，P<0.05

右美托咪定對心血管方面的主要副反應包括心動過緩和低血壓。本研究發現，T0～T1時兩組患者HR下降，T1時HR達最低值，而兩者患者SBP組間比較以及組內比較差異無統計學意義。隨著右美托咪定泵入，鎮靜程度的不斷加深，HR和BP逐漸下降[13]。研究報道,右美托咪定具有雙向血流動力學效應。最初，右美托咪定作用于外周血管a2B受體，導致血管收縮，引起短暫性血壓升高和心動過緩，然后逐漸作用于突觸前a2受體,減少去甲腎上腺素的釋放，并抑制交感神經活性，降低血壓和心率[14-15]。這也恰當的解釋了本研究兩組患者T1時HR降低而SBP無明顯變化。這一研究結果與Douk-Keun等[13]的研究相似。據報道，在使用負荷劑量后右美托咪定的低血壓發生率上升。然而，很少有作者建議省略負荷劑量。本研究使用負荷量和維持量，然而并沒有觀察到低血壓現象。這可能是由于入選病例均為ASA分級I或II患者。這一發現與Yektas等[16]和Shah等[17]研究類似。

對中青年患者來說(18～60歲)，年齡并不影響腰麻期間右美托咪定鎮靜的敏感性[18]。本研究所選病例均為中青年患者(18～60歲)，排除了老年患者。盡管多項藥代動力學研究表明，年齡并不明顯的影響右美托咪定的藥代動力學特性[19-20]。然而，在老年人中，右美托咪定的鎮靜作用似乎更明顯。有研究發現，與年輕患者(45～64歲)相比，老年患者(年齡65～78歲)需要較低劑量的右美托咪定提供適度的鎮靜作用6。另一項研究發現，分別輸注0.5 μg/kg和1.0 μg/kg右美托咪定，46%～60% 老年患者(年齡>60歲)發生過度鎮靜[21]。臨床上，推薦右美托咪定的負荷劑劑量為0.5～1.0 μg/kg，持續10 min，維持劑量為0.2～0.7 μg(kg·min)[22]。研究報道，相比較輸注0.5 μg/kg右美托咪定，靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定10 min可達到更高的鎮靜評分，無氧飽和度降低，并且在延長脊髓麻醉持續時間方面也更有效[23-24]。基于這些結果，本研究將右美托咪定的負荷劑量設定為1.0 μg/kg，維持劑量為0.5 μg/(kg·h)。

本研究存在著不足：選取的是腰-硬聯合麻醉下下肢骨折患者，盡管患者生理和手術條件相對于其他手術患者更接近于健康自愿者，但腰-硬聯合麻醉本身會產生鎮靜作用，且鎮靜深度與麻醉平面呈正相關。本研究將麻醉平面控制在T5～S5左右，盡量減少對NI測定和OAA/S評分造成影響。另外右美托咪定有一定的鎮痛作用，可能也會給NI造成一定的飄移。但本研究在實際臨床應用中進行研究的，因此對臨床應用右美托定鎮靜有一定的指導意義。

綜上所述，中青年患者腰-硬聯合麻醉期間靜脈輸注右美托咪定鎮靜作用起效階段可能存在性別差異，且術前焦慮可能是一個重要影響因素。男性患者靜脈輸注右美托咪定鎮靜作用起效階時間短于女性患者，但兩組患者最大鎮靜深度無明顯區別。