孤獨癥譜系障礙患兒血清25羥維生素D和葉酸水平變化及意義

馬燕，汪學靜，韓潔，任傳濤

(1 聊城市第二人民醫院，山東聊城252600；2 德州市人民醫院)

孤獨癥譜系障礙又稱自閉癥，是兒童廣泛性發育障礙的一種亞型，其發育異常一般起始于嬰幼兒期，但均在5歲前出現明顯癥狀，如社會交流障礙、語言交流障礙、重復刻板行為[1]。有研究報道，我國孤獨癥譜系障礙的發病率為0.2‰～1.3‰，在合并精神系統疾病家族中，其發病風險明顯升高[2]。目前，孤獨癥譜系障礙的病因和發病機制尚未完全闡明。有研究認為，體內25羥維生素D[25(OH)D]、葉酸水平降低，可導致神經元細胞損傷并影響神經元核DNA的損傷修復，有可能參與孤獨癥譜系障礙的發生、發展。血清25(OH)D水平升高，能夠降低腦組織氧化應激損傷，提高神經生長因子活性，進而促進神經元細胞分化成熟和損傷修復[3]。葉酸能夠參與二氫葉酸和二氫葉酸還原酶代謝，促進腦組織神經元細胞核中核苷酸合成，從而減少神經元細胞凋亡[4]。但至今關于血清25(OH)D、葉酸水平與孤獨癥譜系障礙發生、發展關系的研究甚少。2016年1月～2018年2月，我們觀察了孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平變化，并探討其臨床意義。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月～2018年2月聊城市第二人民醫院收治的初診孤獨癥譜系障礙患兒93例(觀察組)。納入標準：①符合DSM-5中的孤獨癥譜系障礙診斷[5]；②初診；③年齡≤12歲。排除標準：①合并惡性腫瘤或重要臟器嚴重功能障礙者；②有頭部外傷史或癲癇發作史者；③有遺傳性疾病家族史者。其中，男53例、女40例，年齡3～9(6.02±1.02)歲。同期選取體檢健康兒童100例(對照組)，男60例、女40例，年齡3～10(5.78±1.10)歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經聊城市第二人民醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人知情同意。

1.2 血清25(OH)D、葉酸檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，自然凝固，取上清液，-20 ℃冰箱保存。采用高效液相色譜-串聯質譜分析法檢測血清25(OH)D，檢測設備為TripleTOF系統及其配套試劑；采用電化學發光法檢測血清葉酸，檢測設備為DXI800全自動化學發光免疫分析儀及其配套試劑。

1.3 病情程度評估 觀察組入院次日采用兒童孤獨癥評定量表(CARS)評估病情程度。CARS共15個項目，包括與他人的關系、模仿、情緒反應、肢體動作、使用物體、對變化的適應、視覺反應、聽覺反應、味嗅和觸覺反應、害怕或緊張、言語交流、非言語交流、活動水平、智力活動水平和一致性、總體印象。每個項目1～4分，總分15～60分。CARS評分<30分為正常，30～<37分為病情輕中度，37～60分為病情重度。

2 結果

2.1 兩組血清25(OH)D、葉酸水平比較 見表1。

表1 兩組血清25(OH)D、葉酸水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.2 不同病情程度孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平比較 93例孤獨癥譜系障礙患兒CARS評分(40.50±11.21)分，其中病情輕中度59例、重度34例。不同病情程度孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平比較見表2。

表2 不同病情程度孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平比較

注：與輕中度比較，#P<0.01。

2.3 孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平與CARS評分的關系 Pearson相關分析顯示，孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平與CARS評分均呈負相關關系(r分別為-0.663、-0.522，P均<0.05)。

3 討論

孤獨癥譜系障礙是一種較為嚴重的發育障礙性疾病。臨床研究發現，孤獨癥譜系障礙患兒遠期發生社交能力障礙或刻板重復行為的比例可超過15%，同時語言交流能力或興趣范圍也受到明顯限制[6,7]。孤獨癥譜系障礙的發病機制至今尚不完全清楚，一般認為與氧化應激損傷和遺傳性代謝障礙有關[8]。目前，對孤獨癥譜系障礙生物學機制的研究甚少，雖然有部分研究觀察了神經元細胞損傷標志物表達與孤獨癥譜系障礙的關系，但未對相應指標深入探討。此外，臨床上缺乏對孤獨癥譜系障礙病情評估的指標。神經系統功能評分在孤獨癥譜系障礙病情評估中具有一定作用，但相關評分耗時較長，主觀性較明顯。

有研究發現，血清25(OH)D、葉酸水平與神經元細胞損傷有關[3，4]。徐寧安等[9]研究發現，孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D水平較正常兒童降低35%～55%，在具有明顯腦功能異常或學習能力下降患兒中，血清25(OH)D水平下降更為顯著。25(OH)D是維生素D的活性代謝因子，不僅能夠參與鈣磷代謝，還能參與氧化應激反應。25(OH)D能夠抑制體內炎癥反應，避免IL-8等下游炎癥因子激活導致的組織細胞損傷，從而保護重要臟器功能。有研究認為，體內25(OH)D水平降低，失去了對神經元細胞分化成熟的誘導能力，不能維持神經突觸結構的完整性，從而影響神經電沖動的傳遞[10]。葉酸能夠參與神經元細胞核核苷酸代謝，其水平變化可影響神經元DNA損傷修復。有研究發現，葉酸還能促進神經元細胞內氨基酸代謝，穩定一碳單位的傳遞過程，進而調控腦組織發育[11]。有學者認為，體內25(OH)D或葉酸水平降低與孤獨癥譜系障礙的發生、發展有關[12]。但尚需臨床研究證實。

本研究結果發現，觀察組血清25(OH)D、葉酸水平均明顯低于對照組，說明25(OH)D、葉酸可能與孤獨癥譜系障礙的發生、發展有關。我們認為，25(OH)D、葉酸可能通過以下幾個方面參與孤獨癥譜系障礙的發生、發展[13～15]：①體內25(OH)D水平降低可導致神經元細胞抗氧化和抗炎癥反應能力下降，使神經元細胞鞘膜組織破壞的風險增加；②體內葉酸水平下降可導致海馬組織神經元細胞數量減少、神經元細胞分化異常，使腦認知和言語功能異常的風險增加。本研究還發現，重度孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平均明顯低于輕中度患兒，提示血清25(OH)D、葉酸水平與孤獨癥譜系障礙患兒病情程度有關。其原因可能是機內25(OH)D、葉酸水平降低能夠影響神經元細胞興奮傳遞的完整性，導致神經營養因子分泌障礙，進而導致病情進展。CARS評分是評估孤獨癥譜系障礙病情的常用指標。本研究結果發現，孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平與CARS評分均呈負相關關系。進一步說明，體內25(OH)D、葉酸水平與孤獨癥譜系障礙患兒病情程度有關。

綜上所述，孤獨癥譜系障礙患兒血清25(OH)D、葉酸水平均明顯降低，其水平變化與患兒病情程度密切相關。但目前關于血清25(OH)D、葉酸水平與孤獨癥譜系障礙患兒臨床結局的關系尚不清楚，仍需進一步臨床研究。