61例伴血栓形成的高嗜酸粒細胞綜合征患者臨床特征及預后因素分析

邵鮮芳，魏 巍，韓 薇，趙小明，高素君，劉秋菊*

(吉林大學白求恩第一醫院 1.腫瘤中心血液科；2.泌尿中心，吉林 長春130021)

嗜酸粒細胞增多癥是指外周血嗜酸粒細胞(EO)絕對計數>0.5×109/L。高嗜酸粒細胞增多癥(HE)是指外周血2次檢查(間隔時間>1個月)EO絕對計數>1.5×109/L，和(或)骨髓有核細胞EO比例≥20%和(或)病理證實組織嗜酸粒細胞廣泛浸潤，和(或)發現嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積[1-3]。當HE伴器官功能受損時稱為高嗜酸粒細胞綜合征(HES)，其中血栓形成是其器官受損的重要表現之一[3]。據報道，約25%的HES患者并發血栓形成，死亡率約5%-10%[4]，血栓形成本身是HES患者預后不良的重要因素[5]。本文旨在探討HES伴血栓形成的患者臨床特征及預后，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以“嗜酸粒細胞增多癥或高嗜酸粒細胞增多癥、血栓形成”、“eosinophilia or hypereosinophilia,thrombosis or DVT”為檢索詞,檢索1998年1月至2017年10月萬方數據庫、中國期刊網全文數據庫(CNKI)、PubMed數據庫的相關文獻共53篇，摘選出相應病例61例。所選病例均符合HES診斷標準[1-3]：至少外周血2次檢查(間隔時間>1個月)EO計數>1.5×109/L，和(或)病理學家認為EO組織浸潤增加，和(或)發現EO顆粒蛋白顯著沉積(在有或沒有較明顯的組織嗜酸粒細胞浸潤情況下)。EO絕對計數按Tefferi標準進行分級[6，7]。余均有骨髓或其他組織器官嗜酸粒細胞浸潤表現。

1.2 療效及分組

HES及HE療效評價參考Ogbogu等的標準[8，9]。下肢靜脈血栓參考陳曉東等的標準[10，11]，肺栓塞參考孫小紅等的標準[12]，心臟血栓參考周寧等的標準[13]，中樞神經系統血栓參考田仲蘭等的標準[14]。其余部位血栓療效評價定義為血栓縮小≥1/2為有效，血栓縮小<1/2或血栓無任何改變和(或)出現新發血栓為無效。對41例隨訪截止有EO絕對計數的患者按血栓療效分為有效組(18例)及無效組(23例)，納入相關因素包括年齡、性別、病因、血栓部位、血栓分期、是否抗凝、是否抗血栓治療及HE療效。

1.3 隨訪

按病例記載填寫隨訪時間(隨訪截止時間或死亡時間)。總生存時間(overall survival,OS)定義為從確診HE至隨訪截止或患者死亡日期。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 臨床特征

男40例，女21例，男：女為1.9∶1，平均年齡40歲，中位年齡39(7-78)歲。50例(82.0%)病因不明，6例(9.8%)為反應性嗜酸粒細胞增多，5例(8.2%)為克隆性HE(2例為淋巴系統惡性腫瘤，3例FIP1L1-PDGFRα融合基因陽性)，無家族性HE。常見受累器官包括心臟(49.2%)、皮膚(36.1%)、神經肌肉(26.2%)、肺(24.6%)、胃腸道(18.0%)，其中單器官受累33例(54.1%)，2個器官受累24例(39.3%)，2個以上器官受累4例(6.6%)。

2.2 血液學檢查

46例有白細胞絕對計數，其中35例(76.1%)白細胞增多，余正常。45例有EO絕對計數，EO中、重度增高40例(88.9%)(圖1)。血小板減少10例(16.3%)，血小板增多1例。46例行骨髓形態學檢測，骨髓EO廣泛浸潤者39例(84.8%)。

2.3 血栓事件

61例患者中靜脈血栓29例(47.5%)，主要為下肢深靜脈血栓(16例)、肺栓塞(15例)；心臟血栓26例(42.6%)，其中位于左心房、左心室或二尖瓣的占73.1%(19例)；動脈血栓23例(37.7%)，主要累及腦動脈(10例)及主動脈(5例)。動、靜脈或心臟2處以上血栓形成有15例(24.6%)。

2.4 療效分析

61例患者，44例(72.1%)HES治療有效；一線應用糖皮質激素治療52例，39例(75.0%)治療有效；5例一線應用伊馬替尼治療，其中3例為FIP1L1-PDGFRα(+)，有效率100%。是否抗血栓治療(P=0.005)、是否抗凝治療(P=0.044)及HE療效(P=0.000)是影響血栓療效的相關因素，差異有統計學意義。年齡、性別、病因、血栓部位、血栓分期差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 影響血栓療效因素分析

2.5 生存分析

61例患者中位隨訪時間8.0(0.1-96)個月，預計2年OS率總體、抗血栓治療及未抗血栓治療分別為(67.6±7.5)%、(77.3±7.9)%和(30.8±15.6)%，差異有統計學意義(P=0.000)(圖2)。17例死亡(27.9%)，其中8例發病1個月內死亡，早期死亡率13.1%。11例患者直接死于血栓或血栓形成所致并發癥；3例患者死于原發病；1例放棄治療；2例死于嚴重感染-膿毒血癥。

圖1 EO增高程度分類

圖2 61例HES伴血栓形成患者抗血栓治療

3 討論

1975年Chusid等[15]提出了HES的定義，2011年國際嗜酸粒細胞增多工作組將HES定義為伴有組織器官損傷的HE，其中血栓形成是HE相關器官受損的臨床表現之一，相應的將HES分為以下4類[3,16]：家族性HES、反應性HES、克隆性HES和特發性HES。

本組61例患者中，男∶女為1.9∶1，符合HES好發于男性的特點[9,17,18]。按病因HES分類中特發性HES占主要部分，為82%。根據2016WHO髓系腫瘤分類，特發性HES為介于良惡性之間的髓系疾病，異質性強，本組病例中血小板減少的比例較高，占16.3%，可能與血栓形成本身消耗有關。本研究中HE主要累及器官為心臟、皮膚、神經肌肉、肺、胃腸道，且以單器官受累為主(54.1%)。血栓事件統計提示整個循環系統均可形成血栓，發生率靜脈>心臟>動脈。

本組研究提示血栓療效與HE療效呈正相關，進一步支持EO激活是促進血栓形成的重要因素，但EO增多引起血栓形成的機制尚不完全明確。現有研究表明，EO激活與一系列細胞因子相關，包括IL-5、IL-3及GM-CSF等，均參與EO的穿梭、增殖及激活，被激活的EO可釋放4大顆粒蛋白-主要堿性蛋白(MBP)、嗜酸粒細胞衍生的神經毒素(EDN)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)和嗜酸粒細胞過氧化物酶(EPO)，這些顆粒蛋白可激活血小板、增加毛細血管通透性、激活因子XII并弱化肝素的抗凝作用從而起到促進血栓形成的作用[19-21]。因此，HE患者容易出現嚴重的器官功能受損及血栓形成。

積極有效的控制HE、減輕靶器官損害是決定HES患者預后的主要因素。對于特發性及FIP1L1-PDGFRα(-)HES患者，一線治療藥物仍為糖皮質激素，本組研究中有效率75%。值得注意的是本組有2例FIP1L1-PDGFRα(-)患者一線采用了伊馬替尼治療均有效，提示血栓形成的HES患者可能更具有骨髓增殖性腫瘤的特點，對于這類患者伊馬替尼的應用可能具有更重要的意義。

本組研究中伴血栓形成的HES患者預計2年OS率較無血栓形成的HES患者明顯降低(67.6% vs 90%[8])，死亡率27.8%，早期死亡率13%，死亡原因主要與血栓形成相關，因此血栓控制不佳是此類患者死亡的重要原因，與Mayo文獻報道[18]相符，需要引起臨床高度重視。本組研究同時表明抗血栓治療與否明顯影響患者預后，差異有統計學意義(P=0.000<0.05)，因此除了積極有效的控制HE外，及時有效的抗血栓治療是提高療效、改善此類患者預后的重要因素。本組資料表明HES患者血栓形成可見于整個循環系統，抗凝治療在血栓治療中有重要作用。盡管有文獻報道提示華法林、肝素對HES合并血栓形成療效欠佳，本研究中因病例偏少未能明確哪種抗凝劑療效更好，但因該類患者起病多較急，病情多危重，快速起效的抗凝治療在抗血栓治療中的意義可能更大，因此低分子肝素或新型口服抗凝劑可能具有更重要的意義。

總之，本組61例病例分析提示，伴血栓形成的HES病情復雜，進展迅速，早期死亡率高，臨床需進行積極的病因鑒別，迅速有效的控制HE的同時，及時有效的抗血栓治療同樣重要。因HES本身發病率不高，合并血栓形成的病例數更少，進行大宗的前瞻性研究可能性小，本組研究為目前為止對該類患者進行的最大宗的病例分析，期望為伴血栓形成的HES患者臨床診治提供一定的參考。