垂體后葉素治療反應性對感染性休克患者的預后價值

周 賢，許 濤

(武漢市第四醫院/華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院重癥醫學科，武漢 430034 )

膿毒癥及感染性休克患者是重癥監護病房主要的患者來源，并且是重癥監護病房患者非心源性的主要死亡原因[1]。近年來，抗感染藥物以及器官支持技術取得很大進步，但感染性休克患者病死率仍居高不下[2]。由于具備收縮血管的作用，血管加壓素常常用于感染性休克患者的血流動力學支持治療。2016版膿毒癥與感染性休克治療指南[3]中指出，為了達到目標平均動脈壓(MAP)值(65 mm Hg)，建議使用去甲腎上腺素時可加用血管加壓素(最大劑量0.03 U/min，弱推薦，中等證據質量等級)以期減少去甲腎上腺素的使用劑量。從最新版指南的表述可以發現，感染性休克患者使用血管加壓素的作用是協助維持MAP或者是減少去甲腎上腺素劑量。而臨床實踐中可以觀察到部分患者加用血管加壓素后可以逐漸減少去甲腎上腺素的劑量(對應指南表述2)，而另一部分患者即使加用了血管加壓素也不能減少去甲腎上腺素的劑量(對應指南表述1)。最近有研究[4]將感染性休克患者加用血管加壓素后可以減少兒茶酚胺類藥物劑量的現象表述為血管加壓素治療有血流動力學反應性(hemodynamic response to vasopressin)。精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin,AVP)是垂體后葉素的主要成分，因國內目前尚無提純的精氨酸血管加壓素，臨床上普遍使用垂體后葉素治療感染性休克[5]。本研究旨在探討垂體后葉素治療血流動力學反應性對感染性休克患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 本研究回顧性分析2014年1月到2018年3月在本科住院治療且使用了垂體后葉素的感染性休克患者的資料，所有病例治療策略均按照SSC膿毒癥相關指南標準執行[6]。納入標準：(1)年齡大于或等于18歲；(2)ICU住院時間大于或等于48 h；(3)依照國際膿毒癥與感染性休克定義3.0版標準[7]，感染性休克定義為膿毒癥患者經過充分的液體復蘇仍然需要血管活性藥物維持血壓，且血乳酸水平超過2 mmol/L，依照指南意見，液體復蘇均選用乳酸鈉林格液，按30 mL/kg執行；(4)使用兒茶酚胺類藥物至少1 h再加用垂體后葉素[4]；(5)垂體后葉素(0.03 U/min)治療至少6 h[3-4]。排除標準：(1)患者存在肝、腎功能不全病史；(2)患者存在免疫抑制(因為器官移植或存在系統性疾病)。

1.2分組方法與觀察指標 依據加用垂體后葉素后能否減少兒茶酚胺類藥物劑量，分為治療反應組和治療無反應組。治療反應組定義為加用垂體后葉素后6 h之內減少了兒茶酚胺類藥物劑量，且能維持MAP在65 mm Hg以上，反之則定義為治療無反應組[4]。主要觀察指標包括：性別、年齡、感染部位、SOFA評分、APACHEⅡ評分、ICU住院時間、初始動脈血乳酸水平(加用垂體后葉素時)、兒茶酚胺類藥物使用強度(加用垂體后葉素時)，兒茶酚胺類藥物使用強度按如下公式計算，去甲腎上腺素(μg·kg-1·min-1)+腎上腺素(μg·kg-1·min-1)。根據初始血乳酸水平高低(以4 mmol/L為臨界值，因為依照拯救膿毒癥運動相關指南的治療策略，血乳酸超過4 mmol/L是液體復蘇策略改變的臨界值)分組比較垂體后葉素治療反應性的比率，以及28 d病死率。

2 結 果

2.1患者一般資料 總共有156例患者納入研究，其中垂體后葉素治療反應組65例(41.67%)，垂體后葉素治療無反應組91例(58.33%)。治療反應組與治療無反應組患者性別、年齡、感染部位比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者SOFA評分、APACHEⅡ評分及ICU住院時間差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者加用垂體后葉素時兒茶酚胺類藥物使用強度差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組資料特征比較

2.2血乳酸水平與治療反應性 垂體后葉素治療反應組初始乳酸水平為(4.0±1.6)mmol/L，垂體后葉素治療無反應組初始乳酸水平為(5.5±2.9)mmol/L，其差異有統計學意義(t=8.559，P<0.05),見表1。低乳酸組垂體后葉素治療反應性的比率為59.15%，高乳酸組垂體后葉素治療反應性的比率為27.06%，差異有統計學意義(χ2=16.40，P<0.05),見表2。

表2 乳酸濃度與治療反應性關系

2.3垂體后葉素治療反應性與預后 全部納入研究的病例28 d病死率為35.26%(55/156)，垂體后葉素治療反應組28 d病死率為24.62%(16/65)，垂體后葉素治療無反應組28 d病死率為42.86%(39/91)，兩組患者28 d病死率比較，差異有統計學意義(χ2=5.53，P<0.05)見表3。兩組患者累計生存曲線見圖1。

表3 治療反應性與28 d病死率的關系

圖1 兩組患者累計生存曲線

3 討 論

感染性休克屬于以血管張力異常為特點的分布性休克，其血流動力學特點為高心輸出量，低外周血管阻力[6-7]。血管加壓素基于以下原理對感染性休克患者發揮作用：作用于V1受體，增加外周血管阻力；作用于V2受體，產生抗利尿作用，調節血漿滲透壓和保持正常血容量；增強兒茶酚胺類藥物的血管收縮作用[8]。國內外有大量關于血管加壓素用于感染性休克的臨床研究，其中引用最為廣泛的當屬VASST試驗[9]，VASST試驗是大樣本、多中心、隨機對照研究，其結論顯示去甲腎上腺素聯合應用血管加壓素與單用去甲腎上腺素患者病死率無顯著差別，但是進行亞組分析時發現，部分病情相對較輕的感染性休克患者，血管加壓素治療可以改善預后。

本研究在之前研究的基礎上，提出了垂體后葉素治療血流動力學反應性，最終有41.67%的感染性休克患者對垂體后葉素治療有血流動力學反應性。本研究結果顯示對垂體后葉素治療有血流動力學反應性的感染性休克患者SOFA評分、APACHEⅡ評分均更低，ICU住院時間更短，且28 d病死率更低，結果表明有血流動力學反應性的患者病情相對較輕，且表現出更好的預后，這與VASST試驗的結論是一致的。其對臨床實踐的指導意義在于，一方面，“垂體后葉素治療血流動力學反應性”可以協助臨床醫師評估感染性休克患者的預后，另一方面，對于無血流動力學反應的感染性休克患者，應盡早轉變治療思路，比如加用糖皮質激素或者是腎上腺素[10]。

在拯救膿毒癥運動有關膿毒癥與感染性休克的國際指南中[3]，明確了去甲腎上腺素作為感染性休克患者維持血壓的一線血管活性藥物，而垂體后葉素可用于去甲腎上腺素效果欠佳的難治性感染性休克。國內外有大量有關垂體后葉素用于感染性休克的研究，RUSSELL等[11]研究顯示垂體后葉素較之于去甲腎上腺素能顯著降低患者心率，并且能降低感染性休克程度較輕亞組患者的病死率。GORDON等[12]報道對于感染性休克患者(去甲腎上腺素劑量大于0.6 μg·kg-1·min-1維持血壓)，聯合使用垂體后葉素，可以減少去甲腎上腺素使用劑量，并能改善患者的心功能。上述研究從不同角度研究垂體后葉素在感染性休克中的作用，而GRETCHEN等[4]研究報道了固定劑量垂體后葉素用于感染性休克患者的治療反應性，有反應組ICU住院時間、總住院時間、病死率均更低，多變量分析顯示非內科ICU更容易出現治療反應性，初始乳酸水平與治療反應性呈反比，這些與本研究的某些結論是一致的。

對于臨床治療來說，加用垂體后葉素的時機是另外一個難題，大多數臨床醫師可能在去甲腎上腺素達到極量仍難以維持動脈血壓時選擇加用垂體后葉素[13]。拯救膿毒癥運動2012 版嚴重膿毒癥與感染性休克治療指南中曾指出，對于感染性休克程度較輕(去甲腎上腺素劑量小于或等于0.6 μg·kg-1·min-1)的患者合并急性腎功能不全時，聯合使用小劑量血管加壓素可使患者獲益，而2016版指南已沒有相關表述。在本研究中，垂體后葉素治療反應組初始血乳酸水平更低，且亞組分析顯示，對于血乳酸水平小于4 mmol/L的感染性休克患者，更容易出現垂體后葉素治療反應性。VASST試驗[9]結果也顯示，對于血乳酸水平更低的感染性休克患者，垂體后葉素治療可以改善預后，這與本研究結論也是一致的。動脈血乳酸水平升高是全身或局部組織灌注不足和缺氧的早期敏感指標[14]。相關文獻[15]也已經證實，與血壓、心率、尿量，甚至肺毛細血管楔壓、心輸出量、血pH值等指標相比較，血乳酸水平反映休克嚴重程度更加敏感可靠。休克血流動力學監測的相關國際學術會議上也提出，血乳酸是目前唯一適用于休克診斷和分期的生物學指標[16-17]。基于本研究的結論，動脈血乳酸水平或許是指導垂體后葉素治療時機的理想參數，本研究基于上文提及的理由，選擇4 mmol/L作為臨界值，其合理性有待更多的研究進一步證實。

綜上所述，感染性休克患者垂體后葉素治療血流動力學反應性對于臨床實踐具有重要價值。同時本研究的局限性也應被注意到，其一本研究為單中心研究，樣本量亦有限，需要更多的多中心、大樣本研究來證實；其二對于感染性休克的診治本科嚴格按照相關指南執行，但是因醫護人員診療水平不一，還是存在難以控制的偏倚，其合理性尚待更多研究進一步證實。