胃復合性淋巴瘤1例及文獻復習

劉 琳,周澤平

(昆明醫科大學第二附屬醫院血液科，昆明 650101)

復合性淋巴瘤(CL)是指兩種及以上形態學或免疫表型不同的淋巴瘤同時發生于同一解剖部位或瘤塊內[1]。CL少見，而發生于胃腸道的經典型霍奇金淋巴瘤(HL)復合彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的發生率更低，相關報道及研究較少。筆者報道本院收治的1例胃部CL患者，為胃部發生同時具有經典型HL及DLBCL的病理組織學和免疫表型特征的CL，并對于CL的臨床、病理、免疫組織化學特性和臨床預后進行文獻復習。

1 臨床資料

患者，女，39歲，農民。2014年6月無明顯誘因出現上腹隱痛,無反酸噯氣、嘔血黑便，無發熱、盜汗、消瘦，在本院外科就診，行胃鏡檢查后示：胃潰瘍，予以質子泵抑制劑抑酸，保護胃黏膜等治療后癥狀無好轉，復查胃鏡仍可見巨大潰瘍，于9月20日在全身麻醉下行畢Ⅱ式胃大部切除術，術后病理檢查示DLBCL和經典型HL結節硬化型。轉入本科室進一步診治。查體：一般可，皮膚未見出血點、皮疹，淺表淋巴結不大，心肺未見明顯異常；血常規正常；便常規+潛血未見異常；肝、腎功能正常。血清乳酸脫氫酶(LDH)正常；淺表淋巴結超聲未見腫大淋巴結；胸腹部CT未見異常。病理送華西醫院會診示：胃黏膜上皮下見形態較一致的中心母細胞樣細胞成片排列，免疫組織化學染色呈CD20+,CD30ε+,部分CD30+,CD10-,MUM-1+,Bcl-6+，Ki67陽性率為80%～90%，診斷為DLBCL，并提示為非生發中心B細胞來源的腫瘤，PCR檢測傾向存在Igκ基因重排，未檢測出IgH基因重排。胃右網膜旁淋巴結濾泡間區增生，在混合細胞浸潤的背景上見到一些大的異性細胞，多數為單核型，可見雙核型及少數異形巨細胞散在分布，免疫組織化學染色呈CD20-,CD30ε-,CD30+,CD15-,MUM-1+,Bcl-6-，CD45-,EBV-,PCR未檢測出Igκ、IgH基因重排，病理診斷考慮HL(經典型HL、混合細胞型)。綜合胃及胃右網膜旁淋巴結形態學及免疫組織化學染色結果，診斷為CL，病理見圖1。完善分期檢查未發現胃以外的浸潤，Lugano分期Ⅱ期。于2014年11月3日開始每21天予R-CHOP方案化療6次，具體方案為:利妥昔單抗600 mg，第1天；環磷酰胺1.1 g，第1天;多柔比星60 mg，第1天;長春新堿2 mg，第1天；波尼松100 mg，第1～5天。2周期、4周期、6周期的療效評價均為完全緩解。末次化療時間為2015年3月。定期復查隨訪至今仍無病生存。

A:DLBCL(HE，×50)；B:DLBCL(HE，×200)；C:DLBCL(CD30+，×50)；D:DLBCL(CD20+，×200)；E:DLBCL Ki67(×100)；F:經典型HL(HE，×100);G:經典型HL(HE，×400)；H:經典型HL(CD30+,×200)；

圖1 患者手術切除的胃黏膜和胃右網膜旁淋巴結病理圖

2 討 論

CL定義為兩種或兩種以上不同類型的淋巴瘤同時存在于同一解剖部位的組織或器官中。這一名詞是1954年CUSTER首先提出，后由KIM定義的。可以是HL合并非HL，或兩種非HL復合，經典型HL與結節性淋巴細胞為主型HL同時存在也有報道[1]。1個惰性淋巴瘤發展成為侵襲性淋巴瘤不能稱為CL，而是淋巴瘤的轉化，例如慢性淋巴細胞白血病或者濾泡性淋巴瘤進展為DLBCL[2]。嚴格地說，同一患者在不同時間發生不同類型的淋巴瘤也不能稱為CL。CL臨床罕見，既往有報道其發病率占所有淋巴瘤的1.0%～4.7%，但近年的回顧研究表明，包括同時發生和相繼發生的CL，真正的CL很少見，其發病率至今沒有確切的統計數字[3]。

2.1病理和診斷 CL的診斷主要依靠組織活檢。對于淋巴結活組織進行形態學、免疫組織化學和分子生物學檢測。形態學標準包括腫瘤細胞和背景細胞的細胞學特征及淋巴瘤的生長方式。形態學不同的兩種及兩種以上的淋巴瘤發生于同一器官或解剖部位診斷為CL。CL包括：(1)HL和非HL；(2)非HL和非HL；(3)經典型HL和結節性淋巴細胞為主型HL。本文報道的是胃腸道DLBCL和經典型HL。胃腸道是DLBCL最常見的結外發病部位。但HL很少侵犯胃腸道，在胃腸道淋巴瘤中的發病率低于5%[4]。DLBCL是最常見的侵襲性B細胞淋巴瘤，瘤細胞表達CD20、CD19、CD79a、PAX5，可有Igκ或λ輕鏈限制[4]。經典型HL有特征性的霍奇金里斯(HRS)細胞，典型的免疫標記為CD30、CD15，MUM1、PAX5弱表達[5]。本例患者胃黏膜上皮病理檢查形態學可見中心母細胞樣細胞成片排列，免疫組織化學染色呈CD20+,CD30ε+,部分CD30+,CD10-,MUM-1+,Bcl-6+，Ki67陽性率為80%～90%，可以診斷為DLBCL。胃右網膜旁淋巴結濾泡間區增生，在混合細胞浸潤的背景上見到一些大的異性細胞，多數為單核型，可見雙核型及少數異形巨細胞散在分布，免疫組織化學染色呈CD20-,CD30ε-,CD30+,CD15-,MUM-1+,Bcl-6-，CD45-,EBV-,考慮診斷為經典型HL混合細胞型。兩種不同病理類型的淋巴瘤同時發生于同一解剖部位，符合CL的診斷。GOYAL等[6]復習了21例DLBCL和HL的CL，其中僅有3例結外淋巴瘤，1例為前縱隔淋巴結DLBCL和肺實質的HL,1例為胃體、胃周淋巴結DLBCL和幽門、幽門前淋巴結HL，1例為結腸DLBCL和腸系膜淋巴結HL。而發生于淋巴結內的CL多存在于同一解剖部位的不同淋巴結或同一淋巴結內。

2.2發病機制 一般認為，基因易感性、慢性病毒感染、免疫紊亂與淋巴瘤的發病有關。最常見的CL組合為兩種B細胞淋巴瘤，其中多包含1種低級別B細胞淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和濾泡性淋巴瘤，它們共同的前體是生發中心B細胞。超過50例病例采用免疫球蛋白V基因分析或標志性的染色體易位分析、分子原位雜交等技術，發現61%的患者存在兩個獨立的B細胞惡性克隆，從1個共同的前體B細胞各自平行發展為不同的腫瘤[1-4,6]。B細胞淋巴瘤和HL的組合也很常見。HL雖然在組織病理上明顯區別于非HL，但大部分研究證實經典型HL和非HL包括濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、DLBCL和慢性淋巴細胞白血病等組成的CL多是克隆相關的，起源于同一個前體B細胞[7]。在T細胞和B細胞共存的CL中，有證據表明T細胞系列腫瘤的發生與B細胞腫瘤的慢性免疫刺激有關[8]。HL和T細胞淋巴瘤的組合最為少見。通常HL的背景細胞中多為CD4陽性的T細胞，但CD8陽性T細胞來源的T細胞淋巴瘤也可同時發生HL，給診斷帶來不小的挑戰[9]。

淋巴瘤的發生、發展與多種細胞信號通路的異常有關。如核因子κB(NF-κB)通路的活化與DLBCL和HL的發病有確切關系[10]，但在二者組成的CL中是否存在同一信號通路異常尚不清楚。抑癌基因TP53突變和FAS(CD95)突變在DLBCL的發病過程中起到很重要的作用，分別可見于20%和5%～20%的病例。但在HL中幾乎沒有類似的突變[11]。未來需要尋找CL中共同存在的基因突變和細胞信號通路的異常，進一步揭示疾病的演變過程。

EB病毒(EBV)感染與B細胞淋巴瘤和HL的發病有較為明確的關系。GOYAL等[6]復習了21例DLBCL和HL的CL，有31%的病例的兩種淋巴瘤EBV均為陽性，提示瘤細胞可能起源于共同被EBV感染的祖細胞。而僅有1種淋巴瘤EBV陽性也不能排除其克隆相關性。

2.3治療及預后 CL的治療需要考慮兼顧兩個不同的病理類型。但因為病例數少，沒有公認的最佳治療方案。因為惡性程度高的病理類型對患者的預后影響更大，醫生多選擇針對侵襲性較強的淋巴瘤的治療方案。HL與惰性B細胞淋巴瘤同時存在，治療主要選擇針對HL的方案，同時可加用抗CD20單抗治療惰性B細胞淋巴瘤。如HL和侵襲性B細胞淋巴瘤復合，選擇針對侵襲性B細胞淋巴瘤的方案，可輔以局部放療。如T細胞淋巴瘤和需要治療的B細胞淋巴瘤共存，可選擇對兩種淋巴瘤都有效的方案加抗CD20單抗[12-13]。本例患者為復合DLBCL和HL，化療選擇治療DLBCL的方案。本例患者確診后給予6周期R-CHOP方案化療，達到完全緩解，隨訪36個月，目前仍無病生存。

CL的預后主要取決于侵襲性較強的病理類型。但因本病罕見，其與單獨的淋巴瘤的生存期、治療反應等難以比較。現在已知EBV感染與CL的不良預后具有明顯的相關性[6，14]。隨著遺傳學和分子生物學的發展，對于CL的預后的判斷會有更進一步的認識，新藥的研發和應用將進一步改善其預后。

總之，CL少見，有時診斷較為困難。克隆相關的CL是研究腫瘤多步驟轉化演變過程的極佳模型。隨著分子病理學技術的進步，有望揭示疾病的本質，提高對本病的認識。